黎翠，胡翠紋，張軍龍，王紅軍

（1.徐州醫(yī)科大學 江蘇 徐州 221004；2.連云港市第二人民醫(yī)院 麻醉科，江蘇 連云港 222000）

肺癌是臨床治療常見疾病，患者發(fā)病后可表現出明顯的咳嗽、胸痛、胸悶癥狀，疾病發(fā)生、發(fā)展后可能引發(fā)諸多嚴重并發(fā)癥，最終危害生命安全[1-2]。目前肺癌多采用胸腔鏡下肺葉切除治療。然而疾病疼痛、手術創(chuàng)傷、胸管刺激胸膜、術后炎癥痛及異位神經活動，可誘發(fā)下丘腦-垂體-腎上腺皮質系統和交感腎上腺髓質系統大量異常釋放兒茶酚胺類、前列腺素等介質，造成患者異常疼痛[3]；同時圍手術期機體灌注不足、鎮(zhèn)痛藥物的使用，以及手術操作的刺激作用可使交感神經興奮性升高，并反射性抑制迷走神經的傳出纖維，使胃腸道運動能力減弱，胃腸平滑肌收縮幅度減小，延遲胃腸功能的恢復，進而影響術后恢復。因此在手術治療過程中需制定安全、合理的鎮(zhèn)痛方案，在緩解患者術后疼痛的同時改善其胃腸激素水平，進而促進胃腸道功能盡早恢復。非甾體類消炎藥（nonsteroidal anti-inflammatory drugs, NSAIDs）輔助術后鎮(zhèn)痛已經有諸多研究報道，本研究主要明確氟比洛芬酯預先給藥對肺葉切除患者術后鎮(zhèn)痛和胃腸激素的影響，為臨床完善圍手術期疼痛管理，提高術后恢復質量提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

根據預實驗結果及查閱文獻估計各組目標值和標準差，定義檢驗水準α=0.05，β=0.2，檢驗效度為80%，利用PASS 15.0 統計軟件計算，并考慮允許10%脫落率，估計樣本含量為每組30 例。

選取2018年1月—2018年12月連云港市第二人民醫(yī)院收治的60 例行胸腔鏡下肺葉切除患者作為研究對象。所有患者參考《中國晚期原發(fā)性肺癌診治專家共識》[4]診斷為肺癌。性別不限，年齡40 ～80 歲，美國麻醉師協會（American Society of Anesthesiologists,ASA）分級Ⅰ、Ⅱ級，體重指數18 ～25 kg/m2。本研究通過醫(yī)院倫理委員會審批（201612068）。所有患者簽署知情同意書，無意識不清及溝通障礙者，均能正確理解視覺模擬評分規(guī)則。排除標準： ①合并其他惡性腫瘤疾病或全身性系統性感染疾??；②心、肝、腎等器官嚴重功能障礙；③術中出血＞400 ml 或者改變術式；④既往有消化道潰瘍病史或手術史；⑤近期接受NSAIDs 治療或既往有過敏史或已知與NSAIDs 有交互作用的藥物治療。

1.2 分組

所有患者采用隨機數字表法分為觀察組和對照組，每組30 例。觀察組麻醉誘導前15 min 靜脈注射氟比洛芬酯50 mg；對照組相同時間靜脈輸注等容量脂肪乳5 ml。所有操作均由同一位麻醉醫(yī)師實施，受試者、術后隨訪者及外科醫(yī)生均不知情。

1.3 麻醉方法

患者手術治療前常規(guī)禁食8 h、禁飲4 h。進入手術室后開放非手術側上肢靜脈通道，靜脈輸注乳酸鈉林格液10 ml/kg。非手術側橈動脈穿刺置管監(jiān)測有創(chuàng)動脈血壓，同時記錄心率、呼吸及脈搏氧飽和度?；颊呗樽硖幚磉^程中采用面罩吸氧，吸氧速率6 L/min，給予咪達唑侖0.05 mg/kg，丙泊酚1 ～2 mg/kg，芬太尼5μg/kg，順式阿曲庫銨0.2 mg/kg，5 min 后在纖維支氣管鏡定位下行雙腔氣管導管插管。術中維持麻醉采用瑞芬太尼0.5 ～2μg/（kg·min），丙泊酚2 ～4 mg/（kg·h），順式阿曲庫銨1 ～2μg/（kg·min）。雙肺機械通氣時潮氣量（VT）8 ～10 ml/kg，呼吸頻率（RR）10 ～12 次/min，吸呼比（I ∶E）=1 ∶1.5 ～2.0，吸入氧濃度（FiO2）為100%。單肺機械通氣時VT 6 ～8 ml/kg，RR 12 ～16 次/min，I ∶E=1 ∶1.5 ～2.0，FiO2為100%。術中維持腦電雙頻指數40 ～60，呼氣末二氧化碳分壓35～45 mmHg。術畢前30 min停止泵注順式阿曲庫銨。縫皮結束停止泵注丙泊酚和瑞芬太尼。患者恢復自主呼吸，給予阿托品0.02 mg/kg 和新斯的明0.04 mg/kg拮抗非去極化肌松藥，拔除氣管導管。術畢即刻連接鎮(zhèn)痛泵行自控靜脈鎮(zhèn)痛（patient-controlled intravenous analgesia, PCIA），采用芬太尼1.0 mg+生理鹽水稀釋至100 ml，持續(xù)輸注2 ml/h，單次劑量1.5 ml/次，鎖時15 min，持續(xù)鎮(zhèn)痛至術后48 h。

1.4 觀察項目

1.4.1 生命體征評價出手術室時（T2）、術后6 h（T3）、術后12 h（T4）、術后24 h（T5）一般生命體征，靜息、運動視覺模擬評分（VAS），鎮(zhèn)靜評分（Ramsay）。

1.4.2 實驗室檢查分別于入室時（T0）、術畢時（T1）、術后12 h（T4）抽取靜脈血5 ml，3 000 r/min 離心，采用酶聯免疫吸附試驗檢測腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α, TNF-α）、白細胞介素-6（Interleukin-6, IL-6）、胃泌素（Gastrin, GAS）及胃動素（Motilin, MTL）含量。其中針對GAS、MTL 水平的檢測需采用熒光放射免疫測定，相關試劑盒均由江萊生物科技有限公司提供，具體操作步驟嚴格按照試劑盒說明書進行。

1.4.3 并發(fā)癥記錄病房鎮(zhèn)痛藥物補救的種類和劑量，以及48 h 內副作用和并發(fā)癥，如惡心、嘔吐、頭暈、嗜睡、面色潮紅、瘙癢、呼吸抑制（呼吸頻率＜10 次/min 和/或氧飽和度≤90%）及異常出血等。

1.5 統計學方法

數據分析采用SPSS 20.0 統計軟件。計量資料以均數±標準差（±s）表示，比較用t檢驗或重復測量設計的方差分析；計數資料以構成比或率（%）表示，比較用χ2檢驗，P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組一般資料比較

本研究中60 例患者均完成手術，兩組性別構成、年齡、ASA 分級構成及體重比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。見表1。

表1 兩組一般資料比較 （n =30）

2.2 兩組術后不同時間點靜息和運動VAS 評分

觀察組與對照組T2、T3、T4、T5時靜息和運動狀態(tài)下VAS 評分比較，采用重復測量設計的方差分析，結果： ①不同時間點的靜息和運動狀態(tài)VAS 評分有差別（F=16.754 和18.965，均P=0.000）；②兩組靜息和運動狀態(tài)VAS 評分有差別（F=6.854 和9.865，均P=0.000）；③觀察組與對照組靜息和運動狀態(tài)下VAS 評分變化趨勢有差別（F=14.965 和15.698，均P=0.000）。見表2。

表2 兩組不同時間點靜息和運動VAS 評分比較 （n =30，分，±s）

表2 兩組不同時間點靜息和運動VAS 評分比較 （n =30，分，±s）

注： ?與對照組比較，P ＜0.05。

組別 T2 T3 T4 T5靜息VAS 評分觀察組 5.6±0.9 4.5±0.7? 3.6±0.5? 2.6±0.7對照組 5.7±0.9 5.0±0.4 4.2±0.6 2.6±0.3運動VAS 評分觀察組 6.4±0.7 4.8±0.6? 4.2±0.6? 3.4±0.5對照組 6.4±0.6 5.4±0.3 4.6±0.5 3.4±0.4

2.3 兩組術后不同時間點鎮(zhèn)靜評分

觀察組與對照組T2、T3、T4、T5時的鎮(zhèn)靜評分比較，采用重復測量設計的方差分析，結果： ①不同時間點的鎮(zhèn)靜評分無差別（F=0.369，P=0.821）；②兩組的鎮(zhèn)靜評分無差別（F=0.495，P=0.769）；③觀察組與對照組的鎮(zhèn)靜評分變化趨勢無差別（F=0.532，P=0.456）。見表3。

表3 兩組術后不同時間點鎮(zhèn)靜評分比較 （n =30，分，±s）

表3 兩組術后不同時間點鎮(zhèn)靜評分比較 （n =30，分，±s）

組別 T2 T3 T4 T5觀察組 2.93±0.42 2.52±0.24 2.85±0.38 3.12±0.37對照組 2.90±0.40 2.51±0.25 2.83±0.42 3.10±0.35

2.4 兩組血清炎癥因子與胃腸激素水平

觀察組與對照組T0、T1、T2時TNF-α、IL-6、GAS、MTL 表達水平比較，采用重復測量設計的方差分析，結果： ①不同時間點TNF-α、IL-6、GAS、MTL表達水平有差別（F=8.852、9.865、9.452 和10.252，均P=0.000）；②兩組TNF-α、IL-6、GAS、MTL 表達水平有差別（F=8.651、10.582、15.965 和12.521，均P=0.000），觀察組炎癥因子表達水平低于對照組，胃腸激素表達水平高于對照組，說明觀察組患者術后炎性痛及胃腸道恢復較好；③觀察組與對照組TNF-α、IL-6、GAS、MTL 表達水平變化趨勢有差別（F=8.652、12.526、13.621 和13.965，均P=0.000）。見表4、5。

2.5 兩組不良反應發(fā)生情況

兩組患者術后均出現惡心嘔吐、頭暈、嗜睡、面部潮紅等反應。兩組惡心嘔吐發(fā)生率比較，經χ2檢驗，差異有統計學意義（P＜0.05），觀察組較低。兩組頭暈、嗜睡、面部潮紅發(fā)生率比較，經χ2檢驗，差異無統計學意義（P＞0.05）。見表6。

表4 兩組炎癥因子表達水平比較 （n =30，pg/ml，±s）

表4 兩組炎癥因子表達水平比較 （n =30，pg/ml，±s）

注： ?與對照組比較，P ＜0.05。

組別 T0 T1 T4 TNF-α觀察組 47.6±5.2 41.6±4.6 24.4±3.3?對照組 48.0±5.1 42.3±4.1 32.0±3.1 IL-6觀察組 50.0±4.2 40.3±4.3 24.5±3.1?對照組 49.8±4.3 40.8±4.3 33.0±3.2

表5 兩組胃腸激素表達水平比較 （n =30，pg/ml，±s）

表5 兩組胃腸激素表達水平比較 （n =30，pg/ml，±s）

注： ?與對照組比較，P ＜0.05。

組別 T0 T1 T4 GAS觀察組 105.6±10.3 87.4±6.6 110.3±12.1?對照組 105.1±10.4 87.3±6.5 67.5±8.2 MTL觀察組 320.6±80.6 300.6±83.6 330.4±87.6?對照組 319.1±79.8 298.6±84.2 245.1±60.3

表6 兩組術后不良反應發(fā)生率比較 [n =30，例（%）]

3 討論

目前肺癌多采用胸腔鏡下肺葉切除治療，盡管手術切口縮小，但是肋間肌肉和神經機械損傷，以及胸腔引流管刺激胸膜等原因，使胸腔鏡手術后仍有中至重度的疼痛[5-6]。組織和周圍神經損傷誘發(fā)包括TNF-α、IL-6 等炎癥細胞因子和前列腺素等異常釋放。這些細胞因子可誘導外周和中樞神經系統敏化，導致痛覺增敏，同時延遲術后胃腸道功能的恢復。因此肺葉切除手術患者需針對性地實施安全有效的圍手術期鎮(zhèn)痛管理。

本研究結果表明，相較于對照組，觀察組麻醉誘導前預先給予氟比洛芬酯可有效緩解肺癌患者術后疼痛程度。本實驗中氟比洛芬酯采用預先給藥，屬于一種超前鎮(zhèn)痛，麻醉誘導前就開始對患者進行鎮(zhèn)痛藥物供給，不但降低手術操作及創(chuàng)傷造成的疼痛反應，同時復合術后自控鎮(zhèn)痛將鎮(zhèn)痛效果維持、延伸至術后炎癥階段，患者可獲得較好的鎮(zhèn)痛效果[7-8]。ZHOU 等[9]也報道靜脈注射氟比洛芬脂可減少髖關節(jié)置換術后老年患者的疼痛和炎癥反應，并且氟比洛芬脂在術前應用比術中更有效。這與WANG[10]等的研究結論相似。而術后6 h 與術后12 h 鎮(zhèn)痛評分有差異，可能與氟比洛芬酯的作用時間有關。

炎癥反應是影響胃腸道功能恢復的一個重要因素。TNF-α、IL-6 是炎癥反應的敏感指標，可較早且直接反映機體內的炎癥程度。氟比洛芬酯對前列腺素的合成及炎癥因子的分泌均存在顯著的抑制作用，炎癥因子水平降低，炎癥反應也可得到有效緩解，患者術后炎性痛及胃腸道恢復得以改善。本研究中觀察組鎮(zhèn)痛效果明顯優(yōu)于對照組。HUANG 等[11]觀察氟比洛芬酯單孔胸腔鏡治療原發(fā)性自發(fā)性氣胸的療效，結果表明氟比洛芬可使血清TNF-α 和IL-6 水平顯著降低，抑制過度應激反應，有助于提高療效和術后康復。GENG 等[12]報道氟比洛芬酯復合舒芬太尼可減少術后24 h 的TNF-α 和IL-6 表達水平。

GAS 和MTL 均能促進胃腸道蠕動和排空，是胃腸道功能相關的興奮性激素，可直接反映胃腸動力情況[13]。麻醉藥物、手術造成內環(huán)境紊亂，術后的疼痛和應激反應引起胃腸道激惹等均可對胃腸激素分泌有不同程度的抑制作用，因此患者血液中胃腸激素水平可能表現出不同程度的降低趨勢。本研究提示，觀察組氟比洛芬酯預先給藥治療后GAS 和MTL 表達水平明顯高于對照組，其機制可能為： ①氟比洛芬酯預先給藥的處理在保證麻醉效果的同時，減少了麻醉藥物用量，進而減輕對胃腸功能的抑制作用；②氟比洛芬酯發(fā)揮較強的抗炎作用，一定程度上避免了胃腸道黏膜損傷和腸道運輸功能受阻，間接影響胃腸激素的釋放；③多模式鎮(zhèn)痛的應用極大程度地減輕患者術后疼痛和應激反應，從而減輕對術后胃腸分泌功能的抑制作用。④氟比洛芬酯本身是不影響胃腸功能，不抑制胃腸蠕動。這或許也是觀察組術后惡心嘔吐減少的原因之一。WEN 等[14]亦報道氟比洛芬酯聯合小劑量芬太尼可顯著增強鎮(zhèn)痛效果，減少嘔吐的副作用。

綜上所述，麻醉誘導前預先予以氟比洛芬酯可提高胸腔鏡下肺葉切除患者術后鎮(zhèn)痛效果，對患者機體炎癥反應及胃腸功能有一定程度的改善，同時能降低患者術后惡心嘔吐發(fā)生率。