陳雪燕，黃榕芳，王曉江，肖友平，盧建平，周冬梅，陳 剛

小藍(lán)圓細(xì)胞腫瘤/未分化圓細(xì)胞肉瘤是一組好發(fā)于青少年的異質(zhì)性腫瘤，臨床表現(xiàn)、組織學(xué)形態(tài)、免疫表型與尤因肉瘤存在相似性，但分子遺傳學(xué)上存在差異，被稱為尤因樣肉瘤。CIC重排肉瘤(capicua transcriptional repressor-rearranged sarcoma, CRS)是小藍(lán)圓細(xì)胞腫瘤/未分化圓細(xì)胞肉瘤中最常見的類型。CRS伴發(fā)結(jié)腸癌屬首例報(bào)道，本文就CRS的臨床病理特點(diǎn)、分子遺傳學(xué)特征及治療、預(yù)后展開討論。

1 材料與方法

1.1 材料患者女性，45歲，以左側(cè)腹股溝腫物及糞便隱血實(shí)驗(yàn)陽(yáng)性入院，經(jīng)福建省腫瘤醫(yī)院病理科確診為CRS伴發(fā)結(jié)腸黏液腺癌，通過醫(yī)院網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)收集患者的影像學(xué)、診療資料，電話隨訪。

1.2 方法標(biāo)本經(jīng)10%中性福爾馬林固定，常規(guī)脫水，石蠟包埋，HE染色，鏡下觀察。(1)免疫組化染色采用EnVision兩步法，DAB染色，抗體CD99、WT-1等均購(gòu)自福州邁新公司。(2)FISH檢測(cè)：采用CIC雙色分離重排探針(德國(guó)ZytoVision公司)，具體操作步驟嚴(yán)格按試劑盒說明書進(jìn)行，計(jì)數(shù)至少100個(gè)帶有完整信號(hào)的間期細(xì)胞核。

2 結(jié)果

2.1 臨床特征(1)首次入院MRI示左側(cè)腹股溝占位，T2W1及DW1高信號(hào)影(圖1)；升結(jié)腸腸壁不規(guī)則增厚，考慮結(jié)腸癌。(2)治療過程：患者行右半結(jié)腸+左側(cè)腹股溝腫物切除術(shù)，術(shù)后1個(gè)月后復(fù)查PET-CT示左肺上葉舌段結(jié)節(jié)高代謝，考慮腫瘤轉(zhuǎn)移，左側(cè)腹股溝區(qū)高代謝結(jié)節(jié)，考慮腫瘤復(fù)發(fā)。后予紫杉醇、奈達(dá)鉑化療輔助放療及安羅替尼靶向治療，治療后2個(gè)月復(fù)查CT示左肺上葉舌段結(jié)節(jié)、左腹股溝結(jié)節(jié)較前退縮。因患者拒絕化療，予安羅替尼維持治療7個(gè)月后復(fù)查CT示新發(fā)肋骨轉(zhuǎn)移，改長(zhǎng)春瑞濱化療+放療，隨訪至2019年10月，患者帶瘤生存。

2.2 病理檢查眼觀：左側(cè)腹股溝腫物，帶皮膚組織，大小10 cm×7 cm×3 cm，切面見一腫物，大小3.5 cm×3 cm×2.5 cm，灰白色，質(zhì)地軟，魚肉樣(圖2)。鏡檢：結(jié)腸腫物示黏液腺癌(圖3)。低倍鏡下，左側(cè)腹股溝腫瘤呈結(jié)節(jié)狀生長(zhǎng)(圖4)伴大片壞死，部分區(qū)域可見纖維分隔，腫瘤細(xì)胞彌漫片狀分布。高倍鏡下，腫瘤細(xì)胞呈圓形或梭形，部分胞質(zhì)稀少，透明狀(圖5)，部分胞質(zhì)較豐富，嗜伊紅色，染色質(zhì)粗或空泡狀、可見核仁，核分裂象易見(圖6)。

2.3 免疫表型CD99斑駁陽(yáng)性(圖7)，WT-1彌漫陽(yáng)性(圖8)，S-100、Syn、CK等均陰性。

2.4 FISH檢測(cè)CIC雙色分離重排探針行FISH檢測(cè)，結(jié)果顯示50%腫瘤細(xì)胞核內(nèi)見1個(gè)融合信號(hào)及紅色信號(hào)與綠色信號(hào)分離(圖9)，表明存在涉及CIC基因的染色體易位。

3 討論

Graham等[1-3]報(bào)道一部分小藍(lán)圓細(xì)胞腫瘤/未分化圓細(xì)胞肉瘤存在t(4; 19)(q35; q13.1)或t(10; 19)(q26; q13.1)易位，并且產(chǎn)生CIC-DUX4融合性基因。CIC是一種轉(zhuǎn)錄抑制因子，位于19q13。Specht等[4]采用FISH對(duì)33例EWSR1陰性小藍(lán)圓細(xì)胞腫瘤/未分化圓細(xì)胞肉瘤進(jìn)行檢測(cè)，結(jié)果顯示21例具有CIC基因易位(約占64%)。目前，國(guó)內(nèi)外對(duì)于CRS的報(bào)道[5-8]總例數(shù)并不多，其中病例數(shù)最多的是Antonescu等[9]在2017年報(bào)道的115例，趙露等[10]報(bào)道了10例。CRS伴發(fā)其他腫瘤尚未見報(bào)道，本例屬首次報(bào)道。

查閱文獻(xiàn)，CRS好發(fā)于青年人，平均年齡27～37歲，男性略多，約90%發(fā)生于軟組織，約10%發(fā)生于實(shí)質(zhì)臟器，深部軟組織常見，可累及骨，軀干和四肢發(fā)病率相似，也可發(fā)生于淺部軟組織。臨床表現(xiàn)一般無特異性，發(fā)生于軀干和四肢，常表現(xiàn)為生長(zhǎng)迅速的無痛性腫塊；發(fā)生于胃腸道和腹腔可表現(xiàn)為腹部腫塊、腹痛；發(fā)生于泌尿生殖道可表現(xiàn)為腹痛、血尿[5-8,10]。

CRS組織學(xué)上一般表現(xiàn)為彌漫成片分布，可有纖維間隔，壞死常見。雖表現(xiàn)為小藍(lán)圓細(xì)胞，10%可存在梭形細(xì)胞成分[9]，胞質(zhì)一般較豐富，胞核有不同程度的多形性，核不規(guī)則，核仁可見，核分裂象易見，間質(zhì)可黏液樣變性，黏液樣變性明顯時(shí)，可類似于肌上皮腫瘤或骨外黏液樣軟骨肉瘤[11]。

免疫表型方面，CRS以不同程度表達(dá)CD99為特征，通常呈斑駁陽(yáng)性，少部分可彌漫強(qiáng)陽(yáng)性[10]。腫瘤細(xì)胞WT-1陽(yáng)性，一般胞核及胞質(zhì)彌漫陽(yáng)性[11]。部分病例ERG、Fli1陽(yáng)性，S-100、Syn、CgA等一般陰性。對(duì)于CIC-DUX4圓細(xì)胞肉瘤，Siegele等[12]認(rèn)為免疫組化標(biāo)記DUX4具有較高的敏感性和特異性。CRS確診依賴分子遺傳學(xué)檢測(cè)，可采用FISH分離-斷裂探針檢測(cè)CIC基因斷裂易位情況。Yoshida等[13]研究顯示14%CRS的CIC重排呈陰性，故組織學(xué)形態(tài)及免疫組化結(jié)果符合CRS，但FISH結(jié)果陰性，也不能排除CRS的診斷，必要時(shí)可加做RT-PCR。

①②③④⑤⑥⑦⑧⑨

CRS主要需與其他類型的小圓細(xì)胞或以小圓細(xì)胞為主的惡性腫瘤相鑒別，如尤因肉瘤、腺泡狀橫紋肌肉瘤、BCOR重排肉瘤等。(1)尤因肉瘤：組織學(xué)形態(tài)上與CRS具有相似性，但CD99常彌漫強(qiáng)陽(yáng)性，WT-1多為陰性，F(xiàn)ISH檢測(cè)顯示EWSR1基因易位。(2)腺泡狀橫紋肌肉瘤：分化差的區(qū)域形態(tài)可與CRS類似，但往往能找到腺泡狀結(jié)構(gòu)，免疫組化表達(dá)desmin、Myogenin、MyoD1，F(xiàn)ISH檢測(cè)顯示FOXO1基因易位。(3)BCOR重排肉瘤：不同于CRS，一般好發(fā)于骨，CD99常為弱陽(yáng)性或陰性，WT-1陰性，若存在BCOR-CCNB3融合的病例免疫組化標(biāo)記CCNB3常陽(yáng)性，F(xiàn)ISH檢測(cè)顯示BOCR基因易位。

CRS具有高度侵襲性，預(yù)后差，常轉(zhuǎn)移至肺等部位，初期對(duì)化療有反應(yīng)，放療有局部控制作用。Oyama等[14]體外研究發(fā)現(xiàn)分子靶向藥(如克唑替尼)對(duì)CRS能一定程度控制腫瘤生長(zhǎng)。本例患者術(shù)后隨訪14個(gè)月，期間出現(xiàn)左側(cè)腹股溝腫瘤復(fù)發(fā)，肺骨轉(zhuǎn)移，患者經(jīng)放、化療及靶向治療，目前帶瘤生存。

CRS與結(jié)腸癌之間是否存在相關(guān)的分子機(jī)制有待進(jìn)一步深入探究。結(jié)腸癌的分子機(jī)制研究已經(jīng)比較成熟，微衛(wèi)星不穩(wěn)定性、CpG島高度甲基化及大量致癌基因突變等等，國(guó)內(nèi)也有研究發(fā)現(xiàn)INHBA基因[15]、AGR2和S100A4[16]在結(jié)腸癌組織中的表達(dá)與患者的惡性進(jìn)展及不良預(yù)后密切相關(guān)。目前，我們還不明確CRS與結(jié)腸癌是否存在相關(guān)性。

綜上所述，CRS是小圓細(xì)胞未分化肉瘤的一個(gè)新分類，好發(fā)于青少年，軀干和四肢軟組織常見，組織形態(tài)學(xué)上有一定特征性，具有相對(duì)獨(dú)特的免疫表型，F(xiàn)ISH分離-斷裂探針檢測(cè)顯示CIC基因斷裂易位，預(yù)后差，具有高度侵襲性?？赏ㄟ^臨床與病理相結(jié)合，并借助FISH等分子檢測(cè)手段，早期識(shí)別新發(fā)病例。