張 穎，葉元滋，徐洪海，陳 炎，孟 剛

子宮頸癌是女性生殖道最常見的惡性腫瘤之一，其常見的轉(zhuǎn)移方式為直接侵犯子宮旁軟組織或通過淋巴管侵犯到子宮壁，通過擴散方式累及子宮內(nèi)膜和雙側(cè)輸卵管的情況非常罕見，這種特殊的轉(zhuǎn)移方式下正常子宮內(nèi)膜局灶出現(xiàn)鱗狀細胞癌成分，雙側(cè)輸卵管傘部上皮局灶均可見鱗狀細胞癌成分。本文現(xiàn)報道1例子宮頸鱗狀細胞癌伴子宮內(nèi)膜及雙側(cè)輸卵管擴散病變，探討其臨床病理學特征、腫瘤發(fā)病機制、診療及預后。

1 材料與方法

1.1 臨床資料患者女性，69歲。體檢發(fā)現(xiàn)子宮頸病變?nèi)朐?。患者已絕經(jīng)10年，絕經(jīng)后無明顯陰道流血。2019年8月患者體檢發(fā)現(xiàn)CA125偏高，遂就診于安徽醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院。子宮頸液基細胞學提示：非典型鱗狀細胞，HPV檢查陽性。2019年10月15日陰道鏡+子宮頸活檢+子宮頸管刮出物病理結(jié)果提示：鱗狀上皮呈高級別上皮內(nèi)病變，局部伴浸潤。10月30日子宮頸錐切病理提示：子宮頸鱗狀上皮呈高級別上皮內(nèi)病變，伴廣泛腺體累及，局部癌變，陰道前穹隆鱗狀上皮不規(guī)則增生伴高級別上皮內(nèi)病變，伴浸潤。門診以“子宮頸癌1B1期”收入院，并行廣泛全子宮切除術+盆腔雙側(cè)淋巴結(jié)清掃。

1.2 方法標本均經(jīng)10%中性福爾馬林固定，常規(guī)石蠟包埋，4 μm厚連續(xù)切片，HE染色。免疫組化染色采用EnVision法染色，所用抗體(p16、WT-1、CK5/6、Ki-67)和EnVision試劑盒均購自福州邁新公司，具體操作步驟嚴格按照試劑盒說明書進行。HPV-DNA檢測運用實時熒光定量PCR法對子宮頸、子宮內(nèi)膜及輸卵管組織蠟塊進行HPV-DNA檢測，組織蠟塊經(jīng)脫蠟、消化液消化、裂解提取核酸、熒光擴增、結(jié)果分析等操作步驟嚴格按照試劑盒說明書操作。

2 結(jié)果

2.1 眼觀全子宮標本一件，大小8.0 cm×6.5 cm×3.0 cm，子宮深3.5 cm，頸管長2.0 cm，子宮頸外口見一隆起型腫塊，腫塊大小3.0 cm×2.5 cm×1.7 cm，向上累及子宮頸管內(nèi)口，切面灰白色、質(zhì)硬，侵犯頸體交接；子宮腔內(nèi)未見明顯肉眼可見病變，子宮內(nèi)膜菲薄較光滑，另送檢左側(cè)輸卵管長3.8 cm，直徑約0.5 cm，可見傘端，左側(cè)卵巢，大小4.0 cm×1.8 cm×0.5 cm，右側(cè)輸卵管長4.5 cm，直徑約0.3 cm，可見傘端，左側(cè)卵巢，大小3.0 cm×2.0 cm×0.6 cm，輸卵管及卵巢經(jīng)仔細檢查未見肉眼可見病變侵犯。

2.2 鏡檢子宮頸腫瘤細胞異型明顯，核大深染、核質(zhì)比大，具有強嗜酸性。異型細胞擁擠成團，呈巢狀浸潤性生長，細胞巢可見角化珠，核分裂象<2個/50 HPF。浸潤性病灶周圍可見原位癌區(qū)域，癌組織浸潤至子宮頸管壁周圍纖維脂肪組織，并見脈管內(nèi)癌栓形成及神經(jīng)侵犯現(xiàn)象，腫瘤向下侵犯陰道壁上1/3；子宮內(nèi)膜經(jīng)全部取材制片，鏡下見宮角處局灶子宮內(nèi)膜表面黏膜上皮呈原位鱗狀細胞癌改變，周圍子宮內(nèi)膜呈萎縮性改變，且與子宮頸鱗狀細胞癌不相連續(xù)；雙側(cè)輸卵管傘部黏膜上皮均見局灶原位鱗狀細胞癌成分，周圍輸卵管黏膜上皮及間質(zhì)均未見癌組織，未見脈管內(nèi)癌栓。雙側(cè)卵巢未見明顯異常(圖1)。

①A①B①C①D②A②B②C②D

2.3 免疫表型子宮頸浸潤性鱗狀細胞癌組織及子宮內(nèi)膜、雙側(cè)輸卵管原位癌組織p16均陽性(圖2A～C)；子宮內(nèi)膜黏膜原位癌組織ER、PR均陰性；雙側(cè)輸卵管內(nèi)原位癌成分WT-1陰性(周圍正常輸卵管黏膜上皮陽性)(圖2D)；腫瘤組織全層CK5/6、Ki-67均陽性且Ki-67增殖指數(shù)為60%。

2.4 HPV-DNA檢測結(jié)果子宮頸、子宮內(nèi)膜及雙側(cè)輸卵管HPV檢測均顯示HPV16型感染陽性(圖3)。

圖3 HPV-DNA檢測PCR擴增曲線：A.子宮頸組織HPV16型病毒感染陽性；B.子宮內(nèi)膜組織HPV16型病毒感染陽性；C.輸卵管組織HPV16型病毒感染陽性；D.對照組HPV16型病毒陽性

2.5 病理診斷(1)子宮頸中分化浸潤性鱗狀細胞癌，浸潤性病灶周圍可見原位癌區(qū)域，癌組織浸潤至子宮頸管壁周圍纖維脂肪組織，并見脈管內(nèi)癌栓形成及神經(jīng)侵犯，腫瘤向下侵犯陰道壁上1/3。(2)子宮內(nèi)膜表面黏膜上皮呈原位鱗狀細胞癌改變。(3)雙側(cè)輸卵管傘部黏膜上皮均見局灶原位鱗狀細胞癌成分，腫瘤周圍輸卵管黏膜上皮及間質(zhì)均未見癌組織；雙側(cè)卵巢未見明顯異常。

2.6 隨訪本例患者行全子宮+雙側(cè)附件切除及淋巴結(jié)清掃術后，隨訪3個月，患者健在。因本例子宮頸病變有深層浸潤，術后需行常規(guī)放、化療，放、化療療效目前仍在密切隨訪中。

3 討論

3.1 臨床特點子宮頸癌常見的轉(zhuǎn)移方式是直接蔓延和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，常見的侵犯部位是子宮旁組織、陰道、直腸、膀胱等部位。子宮頸鱗狀細胞癌伴子宮內(nèi)膜及雙側(cè)輸卵管擴散臨床病例十分罕見，在常見的婦科腫瘤中，輸卵管腫瘤大多數(shù)來源于卵巢，鱗狀細胞癌侵犯輸卵管的病例較為少見[1-2]，并且在術前檢查中很難發(fā)現(xiàn)。檢索現(xiàn)有文獻報道發(fā)現(xiàn)，患者多數(shù)是以子宮頸病變就診，在術后無意中發(fā)現(xiàn)，影像學檢查對本病診斷無特異性，確診依賴于術后病理標準化取材及診斷[3-4]。本例發(fā)生于老年女性，體檢發(fā)現(xiàn)CA125偏高，后行子宮頸活檢發(fā)現(xiàn)子宮頸鱗狀上皮高級別上皮內(nèi)病變伴局部浸潤，術后病理診斷為子宮頸鱗狀細胞癌伴子宮內(nèi)膜及雙側(cè)輸卵管擴散。本例臨床特征與現(xiàn)有文獻報道基本符合，無特殊性。

3.2 病理特征子宮頸中分化浸潤性鱗狀細胞癌，浸潤性病灶周圍可見原位癌區(qū)域，癌組織浸潤至子宮頸管壁周圍纖維脂肪組織，并見脈管內(nèi)癌栓形成及神經(jīng)侵犯；子宮內(nèi)膜表面黏膜上皮呈原位鱗狀細胞癌改變，雙側(cè)輸卵管傘部黏膜上皮均見局灶原位鱗狀細胞癌成分。免疫組化標記子宮內(nèi)膜及輸卵管CK5/6陽性排除了子宮頸腺癌的可能；子宮內(nèi)膜黏膜原位癌組織ER、PR均陰性，p16陽性提示腫瘤可能來源于子宮頸，并非來源于卵巢和子宮；雙側(cè)輸卵管內(nèi)原位癌成分WT-1陰性(周圍正常輸卵管黏膜上皮陽性)，表示輸卵管鱗狀細胞癌并非輸卵管原發(fā)腫瘤。結(jié)合鏡下腫瘤細胞形態(tài)及子宮頸、子宮內(nèi)膜及雙側(cè)輸卵管p16陽性提示子宮頸、子宮內(nèi)膜及輸卵管的鱗狀細胞癌均是同一來源，并且可能均存在HPV感染，后續(xù)的HPV-DNA檢測結(jié)果證明三個部位均存在HPV16型病毒感染。綜合本例鏡下腫瘤細胞形態(tài)、病理學特征、免疫表型及HPV檢測，作者認為子宮內(nèi)膜及輸卵管病變是在子宮頸原發(fā)鱗狀細胞癌基礎上，由子宮頸病變擴散而來。

3.3 發(fā)病機制子宮頸癌是女性生殖道最常見的惡性腫瘤之一，發(fā)病誘因有早婚、性生活過早、多胎、HPV感染、子宮頸狹窄、子宮積膿等。目前研究表明，高危型HPV感染與子宮頸癌的發(fā)生密切相關[5-6]。但HPV感染與子宮頸癌的轉(zhuǎn)移方式是否具有相關性目前尚不清楚?，F(xiàn)有文獻資料對于不同部位同時發(fā)生組織學相同腫瘤可以有以下理論解釋：(1)子宮頸原發(fā)性癌穿過子宮內(nèi)膜進入輸卵管，或者是上生殖道原發(fā)腫瘤向下侵犯子宮頸組織；(2)其他部位原發(fā)腫瘤的生殖道轉(zhuǎn)移；(3)HPV感染所產(chǎn)生的“場效應”，即HPV在生殖道不同部位擴散導致女性生殖道不同部位原發(fā)性鱗狀細胞癌的同時發(fā)生[7]，并且HPV可以沿生殖道逆行傳播[8-9]，出現(xiàn)下生殖道腫瘤轉(zhuǎn)移到上生殖道的特殊腫瘤轉(zhuǎn)移現(xiàn)象。根據(jù)本例的子宮頸病變與子宮內(nèi)膜病變之間不相連續(xù)的病理特征和臨床檢查排除其他部位腫瘤轉(zhuǎn)移的可能性，結(jié)合子宮頸、子宮內(nèi)膜及輸卵管的p16免疫表型及HPV-DNA檢測結(jié)果證實了HPV逆行傳播造成腫瘤沿上生殖道擴散。

3.4 診療及預后子宮頸鱗狀細胞癌伴子宮內(nèi)膜及雙側(cè)輸卵管擴散臨床病例十分罕見，術前檢查很難發(fā)現(xiàn)，但其發(fā)病機制與HPV感染密切相關。因此HPV檢測陽性的患者，應全面檢查子宮頸、子宮內(nèi)膜、輸卵管及生殖道其他部位是否會有病變，這對疾病的早期診斷具有重要意義。但是目前國際婦產(chǎn)科聯(lián)合會(FIGO)分期分類和AJCC(第8版)子宮頸TNM分期管理指南尚未對該病進行明確的分類。指南上建議對于早期子宮頸癌患者大多采用廣泛全子宮切除+淋巴結(jié)清掃[10]的手術方式處理，但對于本例手術方式的選擇及術后是否輔以放、化療仍未明確。本例患者行廣泛全子宮切除術+雙側(cè)盆腔淋巴結(jié)清掃后輔助放、化療，但由于時間較短，目前仍在隨訪中。目前本病報道例數(shù)較少，沒有循證的治療指導和預后預測，預后情況尚未明確，需要進一步隨訪進行長期觀察。