小羊

躲避疾病的改變

電鏡下的甲流病毒。甲流病毒能夠入侵人體，同樣借助了人類(lèi)祖先的這次小改變。@MEDICALRF/SCIENCE SOURCE

在最近于加利福尼亞大學(xué)圣迭戈分校舉行的傳染病演變研討會(huì)上，病理學(xué)家尼西·瓦爾基（Nissi Varki）闡述她的研究團(tuán)隊(duì)長(zhǎng)期追蹤后，發(fā)現(xiàn)了在演化過(guò)程中，人類(lèi)是何時(shí)獲得了猿類(lèi)沒(méi)有的分子弱點(diǎn)——變化的唾液酸。

瓦爾基分析了已經(jīng)滅絕的尼安德特人和丹尼索瓦人的基因組，結(jié)果顯示，在60萬(wàn)年前，包括現(xiàn)代智人在內(nèi)，這3個(gè)人種的祖先的免疫細(xì)胞發(fā)生了一次爆發(fā)性演化事件，他們發(fā)表在《基因組生物學(xué)和演化》上的新研究指出，這個(gè)時(shí)期的人產(chǎn)生了一些基因突變，用于抵抗當(dāng)時(shí)能夠利用唾液酸進(jìn)入人體的病原體——瘧原蟲(chóng)。

也正是這個(gè)變化讓我們的祖先獲得了更強(qiáng)的抵御瘧疾能力，只不過(guò)，這個(gè)變化卻讓現(xiàn)代人背上了更“脆弱”的身體。

紅細(xì)胞中的瘧原蟲(chóng)

覆蓋在細(xì)胞表面的唾液酸會(huì)與膜蛋白頂端接觸，并且唾液酸分子會(huì)組合起來(lái)延展。當(dāng)細(xì)菌或者病毒進(jìn)入人體后，首先識(shí)別的就是這些糖被。

細(xì)胞膜上的唾液酸（Sialic acids）是病原體入侵時(shí)識(shí)別的關(guān)鍵分子。@Science

就連新冠病毒也不例外，其進(jìn)入人體后，在感染之前需要經(jīng)過(guò)兩個(gè)關(guān)鍵步驟，首先是識(shí)別唾液酸，尋找適合的結(jié)合位點(diǎn);下一步再與高親和力的蛋白結(jié)合，打開(kāi)進(jìn)入細(xì)胞的通道。已經(jīng)有文獻(xiàn)顯示，新冠病毒與ACE2結(jié)合之前，需要先與唾液酸結(jié)合。

而與此同時(shí)，唾液酸也能成為免疫標(biāo)記，讓免疫系統(tǒng)區(qū)別自身細(xì)胞和外來(lái)入侵物。

猿類(lèi)和絕大多數(shù)哺乳動(dòng)物攜帶的唾液酸分子是N-羥乙酰神經(jīng)氨酸（Neu5Gc）。但人類(lèi)祖先決定對(duì)其下手后進(jìn)行了微小的改變，使用了另一種唾液酸N-乙酰神經(jīng)氨酸（Neu5Ac）。鳥(niǎo)類(lèi)、一些蝙蝠和猴子也分別做出了這一抉擇。

瓦爾基指出，人類(lèi)祖先做出這一改變的原因可能是抵御瘧疾。唾液酸分子經(jīng)過(guò)改變后，能輕易感染黑猩猩的瘧原蟲(chóng)就不能與人類(lèi)祖先的紅細(xì)胞表面結(jié)合。這一改變直接讓人類(lèi)祖先獲得了黑猩猩沒(méi)有的生存優(yōu)勢(shì)，降低了死于瘧疾的風(fēng)險(xiǎn)。

免疫改變的代價(jià)

不過(guò)，唾液酸的變化只是這個(gè)故事的一部分。免疫系統(tǒng)為了區(qū)分自體細(xì)胞和外來(lái)入侵者，有專(zhuān)門(mén)識(shí)別唾液酸的免疫分子——唾液酸結(jié)合免疫球蛋白樣凝集素（Siglec）。當(dāng)Siglec識(shí)別到來(lái)自其他病原體的唾液酸分子時(shí)，就會(huì)激活免疫反應(yīng)殺滅病原體。自己體內(nèi)細(xì)胞的唾液酸分子即使受損，也會(huì)發(fā)出免疫信號(hào)，讓免疫細(xì)胞清理掉這些受損的細(xì)胞。

因此，當(dāng)我們細(xì)胞表面的唾液酸分子發(fā)生改變時(shí)，Siglecs也必須做出調(diào)整。這一點(diǎn)也在研究中得到了證實(shí)：尼安德特人和丹尼索瓦人的Siglec基因上也發(fā)生了一些關(guān)鍵性突變，而猿類(lèi)的Siglec基因并不具備這些突變。此外，當(dāng)時(shí)這種演化的基因熱點(diǎn)只出現(xiàn)在了Siglec基因上，而旁側(cè)的基因并沒(méi)有變化，這也說(shuō)明這些變化有利于當(dāng)時(shí)的人類(lèi)種群生存。

雖然只是微小的改變，但這對(duì)于免疫系統(tǒng)來(lái)說(shuō)是一件大事情，有了Neu5Ac之后，居住在瘧疾高發(fā)區(qū)的人類(lèi)被瘧原蟲(chóng)入侵的風(fēng)險(xiǎn)顯著下降。這本身是一件好事情，但是隨著演化過(guò)程，除了免疫細(xì)胞會(huì)表達(dá)突變的Siglec以外，人體其他組織也會(huì)開(kāi)始表達(dá)這些突變的Siglec，這也是與疾病抗?fàn)幍谋厝唤Y(jié)果，讓身體各部位都保持高度戒備。

這就意味著，人類(lèi)祖先在獲得好處的同時(shí)可能也付出了不小的代價(jià)，當(dāng)這個(gè)突變?cè)谌祟?lèi)祖先的某個(gè)群體不斷富集之后，將會(huì)在不同人類(lèi)種群間造成生育障礙。例如一個(gè)只攜帶Neu5Ac的女性與一個(gè)仍然會(huì)表達(dá)Neu5Gc的男性交配時(shí)，女性的身體就能夠識(shí)別到精子的唾液酸分子與自己不同，從而排斥男性的精子，這種生育障礙或許也直接導(dǎo)致了200萬(wàn)年前人屬的種群分離。

鑒于尼安德特人和丹尼索瓦人擁有這一突變，而黑猩猩沒(méi)有，研究認(rèn)為這次免疫進(jìn)化事件發(fā)生在智人與近親分離之前，很有可能是出現(xiàn)在三者的共同祖先直立人身上。

除了改變?nèi)朔N間的生育，這次突變還讓我們更容易受到特定疾病的侵襲。突變的Siglec常常會(huì)和哮喘、阿爾茨海默癥具有聯(lián)系，已經(jīng)有研究發(fā)現(xiàn)一些與過(guò)敏性反應(yīng)有關(guān)的炎癥細(xì)胞都會(huì)高表達(dá)突變的Siglec，這會(huì)直接阻止細(xì)胞功能，影響細(xì)胞存活率，例如慢性鼻竇炎的主要分子機(jī)制就和Siglec變體有關(guān)。而一些自身免疫性疾病，如腦膜炎也會(huì)和Siglec變體具有聯(lián)系。

研究也推測(cè)，由于Siglec突變讓免疫系統(tǒng)更持久地處于高度警戒狀態(tài)，因此更容易產(chǎn)生針對(duì)自身的免疫反應(yīng)，而新冠肺炎病患出現(xiàn)失控的炎癥反應(yīng)或許就和這一突變有關(guān)。

人類(lèi)祖先通過(guò)改變唾液酸分子躲過(guò)了瘧原蟲(chóng)的入侵，但沒(méi)想到給后代留下了一個(gè)更廣泛的病原體入侵口子，霍亂弧菌、天花病毒、流感病毒都是通過(guò)這個(gè)新的唾液酸分子感染細(xì)胞的，而沒(méi)有做出改變的猿類(lèi)，幾乎不會(huì)受到上述病原體的影響。

德國(guó)漢諾威醫(yī)學(xué)院的生物學(xué)家Rita Gerardy-Schahn認(rèn)為，這也說(shuō)明自然選擇做出的決定并不一定代表著最佳方案，因?yàn)樗^最佳的方案一直都在變化?！霸诙唐趤?lái)看能受益的選擇，可能對(duì)未來(lái)的個(gè)體來(lái)說(shuō)就是一個(gè)錯(cuò)誤的決定。”Rita表示。而我們也必須為人類(lèi)祖先當(dāng)年做出的這一決定買(mǎi)單。

編者按：本文所說(shuō)的“選擇”并非主動(dòng)的選擇，根據(jù)進(jìn)化論更可能的情況是由于遠(yuǎn)古瘧疾大流行，人類(lèi)祖先中更能抵抗瘧疾的個(gè)體存活下來(lái)，在人類(lèi)基因中留下了這個(gè)“弱點(diǎn)”。

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