張婉容，蔡偉偉，梁健剛，陳佩順

(廣州市番禺區(qū)中心醫(yī)院，廣東 廣州 511400)

突發(fā)性感音神經(jīng)性耳聾(Sudden sensorineural hearing loss, SSNHL)是指72 h內(nèi)突然發(fā)生的、原因不明的感音神經(jīng)性聽力損失[1]，屬耳鼻喉科常見急癥，近年來其發(fā)病率有上升趨勢且趨于年輕化[2]?；颊咴诙虝r間內(nèi)突然喪失聽力，對其心理和生理無疑是一個嚴(yán)重的打擊，因此，本病已越來越引起公眾重視。SSNHL發(fā)病機(jī)制復(fù)雜而臨床缺乏有效的治療手段，多依據(jù)經(jīng)驗(yàn)治療。辨證針刺治療SSNHL已有千年的歷史，其療效已得到臨床的肯定，筆者在前期的研究中也印證電針治療可明顯改善SSNHL患者的聽力水平[3]，但卻無法詮釋SSNHL患者存在不同程度的注意力下降、情緒低落和記憶力下降等癥狀。功能磁共振成像(Functional MRI，fMRI)能夠?qū)Υ竽X神經(jīng)元系統(tǒng)活動進(jìn)行無創(chuàng)、可重復(fù)性的定位，在分析腦功能現(xiàn)象方面有較高的的靈敏度，已廣泛應(yīng)用于大腦皮層的研究中。因此，本研究引入fMRI技術(shù)探究SSNHL患者在針刺治療前后的默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)活動的變化，從而幫助筆者更好對照觀察(分組之間)大腦皮層默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)，進(jìn)一步闡明針刺治療對于SSNHL產(chǎn)生療效的機(jī)制。本課題利用前期的廣州市中醫(yī)藥科技項(xiàng)目“辨證針刺配合超激光治療突發(fā)性耳聾的療效觀察”(項(xiàng)目編號20132A011050)研究取得的成果與技術(shù)積累，以SSNHL患者為研究對象，以fMRI技術(shù)為核心方法，通過多參數(shù)、多角度、高對比度成像來測量相關(guān)腦區(qū)的活動，旨在從大腦皮層變化角度揭示針刺治療SSNHL的作用機(jī)制，為針刺治療腦部疾病的科學(xué)性詮釋提供新的思路及可視化影像證據(jù)，也為針刺治療的臨床應(yīng)用奠定堅實(shí)的實(shí)踐基礎(chǔ)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年1月—2018年12月廣州市番禺區(qū)中心醫(yī)院耳鼻喉科收治的SSNHL患者60例為研究對象，按隨機(jī)數(shù)字表分為治療組和對照組,各30例。對照組男性14例，女性16例；平均年齡(40.80±13.88)歲；平均病程(6.97±7.56)d；輕度聾8例，中度聾8例，中重度聾7例，重度聾5例，極重度聾1例，全聾1例；按純音聽力測試曲線分型，其中以低頻下降為主的上升型12例，以高頻下降為主的下降型13例，全頻下降型5例。治療組男性11例，女性19例；平均年齡(40.27±13.38)歲；平均病程(7.97±6.53)d；輕度聾6例，中度聾11例，中重度聾7例，重度聾4例，極重度聾1例，全聾1例；以低頻下降為主的上升型15例，以高頻下降為主的下降型11例，全頻下降型4例。兩組患者在性別、年齡、病程、耳聾程度及聽力測試曲線分型等方面比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合2015年中華醫(yī)學(xué)會耳鼻咽喉頭頸外科學(xué)分會頒布的SSNHL診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]及國家中醫(yī)藥管理局制定的《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[5]中暴聾的診斷標(biāo)準(zhǔn);②年齡18～45周歲；③發(fā)病在2周內(nèi)，未經(jīng)任何相關(guān)的醫(yī)療處理；④經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，患者知情同意自愿參加。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①中耳病變、梅尼埃病、聽神經(jīng)瘤、大前庭水管綜合癥等病變患者；②合并有嚴(yán)重心、肝、腎疾病、精神病及糖尿病患者；③妊娠期婦女或全身情況較差患者；④有激素、東菱迪夫等藥物使用禁忌證的患者；⑤對MRI檢查禁忌者(體內(nèi)有金屬異物、心臟起搏器等)。

1.3 治療方法

1.3.1 對照組 對照組采用基礎(chǔ)治療，治療原則參照《中國突發(fā)性聾多中心臨床研究工作手冊》[6]制定，即：低中頻下降型予甲強(qiáng)龍(生產(chǎn)廠商：Pfizer Manufacturing Belgium，批號：NVH20060054)120 mg靜滴，1次/d，每3 d減量至80 mg、40 mg；前列地爾(生產(chǎn)廠商：北京泰德制藥股份有限公司，批號：H10980024)20 μg靜滴，1次/d；單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉(生產(chǎn)廠商：齊魯制藥有限公司，批號：H20046213)20 mg肌注，1次/d；金納多(生產(chǎn)廠商：(德國威瑪舒培博士藥廠，批號：H20140768)105 mg靜滴，1次/d。中高頻下降型在低中頻下降型治療方案基礎(chǔ)上加2%利多卡因10 mL靜脈滴注,每日1次,治療10 d。平坦型和全聾型則在低中頻下降型治療方案基礎(chǔ)上加?xùn)|菱迪芙(生產(chǎn)廠商：北京托比西藥業(yè)有限公司，批號H20031074)，首劑量為10 BU，之后每次5 BU，靜滴，隔日1次，共5次，用藥前及用藥后第7天檢查血液纖維蛋白原情況，如果<100 mg/L，停止使用。10 d為1個療程，共治療2個療程。

1.3.2 治療組 在對照組基礎(chǔ)上施以辨證針刺和超激光疼痛治療儀照射。針刺治療取穴(北京中醫(yī)藥大學(xué)李志剛教授經(jīng)驗(yàn)用穴)：局部取穴有聽宮、聽會、翳風(fēng)與耳門四穴，遠(yuǎn)端取穴有外關(guān)、中渚、陽陵泉、足臨泣與三陰交。隨證加減：風(fēng)邪外犯者加合谷、曲池、風(fēng)池；肝陽上亢者加太沖、太溪；肝火上炎者加行間、俠溪；氣血虧虛者加氣海、血海、足三里；氣滯血瘀者加膈俞、血海。操作方法：患者取側(cè)臥位或仰臥位，先針耳門、聽會、聽宮，囑患者張大口，以不銹鋼毫針垂直進(jìn)針20～30 mm，以耳內(nèi)重脹為得氣；翳風(fēng)直刺，以耳部酸脹為度；其余諸穴常規(guī)直刺，得氣為度；得氣后，接G6805—II電針儀，配以連續(xù)波，強(qiáng)度以患者耐受為度，留針30 min。針灸治療后進(jìn)行超激光治療：采用超激光疼痛治療儀(HA-550 型，日本東京醫(yī)研株式會社)照射。照射方法：選用SG型透鏡照射星狀神經(jīng)節(jié)，照射強(qiáng)度60%，采用尖端模式，照射10 min。再用超激光C型透鏡照全耳，照射強(qiáng)度80%，采用連續(xù)模式照射，照射10 min。1次/d，每周連續(xù)治療5次，休息2 d，10次1個療程，共治療2個療程。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 電測聽聽力檢查 所有患者在接受治療前及治療1、2、4周后進(jìn)行電測聽聽力檢查以觀察患者的聽力變化情況，評定聽力療效。

1.4.2 臨床療效 參照《突發(fā)性聾診斷依據(jù)和療效分級》[7]評定療效：痊愈：受損頻率聽閾恢復(fù)至正常，或達(dá)健耳水平，或達(dá)此次患病前水平;顯效：受損頻率平均聽力提高30 dB以上;有效：受損頻率平均聽力提高15～30 dB;無效：受損頻率平均聽力改善不足15 dB。

1.4.3 焦慮抑郁程度 采用焦慮自評量表(SAS)、抑郁自評量表(SDS)評定患者焦慮主觀癥狀和抑郁程度，分?jǐn)?shù)越高對應(yīng)焦慮抑郁程度越重(正相關(guān))[8]。

1.4.4 fMRI檢查 采用德國西門子Avanto 1.5T超導(dǎo)型磁共振成像儀，標(biāo)準(zhǔn)12通道正交頭部線圈。囑患者在實(shí)驗(yàn)過程中保持身體靜止不動，均勻呼吸，不要進(jìn)行任何系統(tǒng)性的思維活動，以適應(yīng)磁體環(huán)境，待患者完全適應(yīng)后即可進(jìn)行磁共振成像的掃描。BOLD 序列掃描參數(shù)如下：36層，TR 3 800 ms，TE 50 ms，層厚3 mm，翻轉(zhuǎn)角度90°，F(xiàn)OV192 mm×192 mm，采集矩陣64×64。采集240個期像。T1加權(quán)結(jié)構(gòu)圖使用三維T1加權(quán)磁化準(zhǔn)備快速梯度回波序列：矢狀位掃描，得到192層矢狀位解剖圖像，TR 2 200 ms，TE 2.8 ms，層厚1 mm，翻轉(zhuǎn)角度8°，F(xiàn)OV 250 mm×250 mm，采集矩陣256×256。掃描范圍包括全腦。

1.5 數(shù)據(jù)處理

采用SPSS18.0統(tǒng)計軟件包分析處理，臨床療效比較采用Ridit分析進(jìn)行u檢驗(yàn)，電測聽聽力及焦慮抑郁評分變化前后比較采用方差分析，組間比較采用成組t檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。將fMRI 所獲得的原始數(shù)據(jù)導(dǎo)入DPABI(a toolbox for Data Processing & Analysis for Brain Imaging)[9]進(jìn)行處理，包括：時間校正、頭動校正、空間標(biāo)準(zhǔn)化、去線性漂移、濾波處理(0.01～0.08 Hz)、去腦脊液信號等處理；獲得全部患者ALFF全腦圖，并除以全腦均值得到mALFF圖。應(yīng)用DPABI統(tǒng)計功能進(jìn)行組間差異統(tǒng)計，統(tǒng)計方法為two sample T test，置換檢驗(yàn)的方法為自由團(tuán)塊閾值環(huán)境檢驗(yàn)(Threshold Free Cluster Environment，TFCE)。自由團(tuán)塊閾值增強(qiáng)檢驗(yàn)技術(shù)的團(tuán)塊形成閾值(cluster forming threshold)z設(shè)置為>3.29，置換檢驗(yàn)次數(shù)為5 000次，閾值P<0.001。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后電測聽聽力改善情況比較

治療前兩組患者電測聽聽力比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，治療后兩組患者電測聽聽力均逐漸改善，其中治療組改善程度明顯優(yōu)于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 兩組患者治療前后電測聽聽力改善情況比較

2.2 兩組患者治療后聽力療效比較

治療組總有效率為90.00%，對照組總有效率為60.00%，兩組對比，用Ridit分析進(jìn)行u檢驗(yàn)(u=2.416，P<0.05)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。見表2。

表2 兩組患者治療后聽力療效比較 [例(%)]

2.3 兩組患者治療前后焦慮主觀癥狀和抑郁程度比較

治療前兩組患者SAS評分和SDS評分比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),治療后兩組患者上述指標(biāo)均明顯下降(P<0.05),其中治療組下降幅度明顯高于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 兩組患者治療前后SAS和SDS評分比較

2.4 兩組患者治療后相關(guān)腦區(qū)fMRI比較

數(shù)據(jù)預(yù)處理后數(shù)據(jù)采用的腦坐標(biāo)系統(tǒng)為蒙特利爾神經(jīng)病學(xué)研究所規(guī)范的MNI(Montreal Neurologi-cal Institute)坐標(biāo)系統(tǒng)，并使用Anatomical Automatic Labeling(AAL)atla自動解剖標(biāo)記圖譜進(jìn)行標(biāo)記和分析[10]。

兩組患者mALFF圖顯示：顳上回、顳中回、助運(yùn)動區(qū)、楔葉為負(fù)激活團(tuán)塊；左額中回、左眶部額上回、右顳下回、左前扣帶回、左額葉上內(nèi)側(cè)回、右海馬旁回為正激活團(tuán)塊。差異團(tuán)塊和所在位置特點(diǎn)見于封三彩圖1、表4。

表4 兩組患者治療后mALFF差異團(tuán)塊統(tǒng)計信息

3 討論

SSNHL屬于中醫(yī)“暴聾”的范疇，中醫(yī)認(rèn)為暴聾的基本病機(jī)是氣血瘀滯、耳脈閉塞、耳竅失養(yǎng)。清代王清任所著《醫(yī)林改錯》中記載:“兩耳通腦，聽之聲歸于腦……耳竅通腦之通路中，若有阻滯，故耳實(shí)聾”。氣滯血瘀是暴聾發(fā)生的中心環(huán)節(jié)，貫穿于暴聾整個過程，因此治療上應(yīng)以活血化瘀為基本原則[11]。本研究是在活血化瘀基本治則的基礎(chǔ)上，采用辨證針刺配合超激光刺激相關(guān)腦區(qū)，通過改善聽覺皮層的血液循環(huán)，激活聽覺中樞(Heschl回)周圍腦區(qū)，促進(jìn)聽覺皮層神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)重組，從而發(fā)揮治療SSNHL作用?，F(xiàn)代研究證實(shí)，針刺效應(yīng)的產(chǎn)生可能是通過刺激穴位而激活相應(yīng)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)，再通過中樞神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)節(jié)神經(jīng)體液網(wǎng)絡(luò)，繼而影響靶器官[12]。超激光疼痛治療儀照射治療是利用紅外偏振光的光能、輻射熱能來發(fā)揮鎮(zhèn)痛、擴(kuò)張血管、促進(jìn)創(chuàng)面愈合作用的[13]，在傷口愈合與組織修復(fù)中應(yīng)用較多，本研究中主要利用其擴(kuò)張局部血管、改善血液循環(huán)和加強(qiáng)毛細(xì)血管再生能力功能。結(jié)果顯示，使用針灸辨證取穴配合超激光疼痛治療儀照射治療SSNHL1、2、4周后，患者電測聽聽力逐漸改善，而且治療組改善程度明顯優(yōu)于對照組(P<0.05)；治療4周后治療組總有效率為90.00%，明顯高于對照組的60.00%(P<0.05)。

前期研究中，筆者發(fā)現(xiàn)SSNHL患者常伴有沮喪、易怒、失眠、焦慮和抑郁等不良情緒，對其康復(fù)進(jìn)程和預(yù)后有較大影響，推測SSNHL患者不僅有聽覺感知異常的情況，而且可能存在對注意網(wǎng)絡(luò)、情緒相關(guān)網(wǎng)絡(luò)和記憶力的影響[14]。本研究中，兩組SSNHL患者的SAS評分和SDS評分也較高，經(jīng)治療后兩組患者SAS評分和SDS評分均明顯下降(P<0.05)，其中治療組下降幅度明顯高于對照組(P<0.05)。提示針刺聯(lián)合超激光治療不僅對聽覺中樞產(chǎn)生影響，也可能調(diào)整了患者情緒相關(guān)腦區(qū)的自發(fā)神經(jīng)活動，使患者情緒狀態(tài)得以改善。

fMRI是一種新的影像學(xué)技術(shù)，其可通過測定腦血流量變化，反映大腦皮層不同功能區(qū)域的激活情況，具有較高的時間和空間分辨率，且重復(fù)性好、無輻射、無侵襲性，目前廣泛應(yīng)用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，其研究結(jié)果在國際上已獲得普遍認(rèn)可[15]。本研究結(jié)果顯示治療組在顳上回、顳中回、助運(yùn)動區(qū)和楔葉為負(fù)激活團(tuán)塊。顳上回和顳中回為高級聽覺中樞，參與聽覺和言語識別處理功能之外[16]，還影響了患者的情緒和社會認(rèn)知功能，其原因在于顳上回與杏仁核、前額葉存在潛在通路[17]。輔助運(yùn)動區(qū)和楔葉就解剖所在功能區(qū)域而言分別為空間工作記憶和視覺信息處理。Wild等研究表明輔助運(yùn)動區(qū)的活動狀態(tài)與聽力損害恢復(fù)后修復(fù)語言聽覺扭曲和注意力調(diào)整有關(guān)[18]。視覺系統(tǒng)與聽覺系統(tǒng)的關(guān)系密切，兩者為人腦感知世界最大的外界輸入，并在大腦網(wǎng)絡(luò)中維持對注意力能力的分配平衡，如：耳鳴、聽力下降均可使這種平衡失穩(wěn)態(tài)，導(dǎo)致患者認(rèn)知和執(zhí)行力效率下降[19]。由此可見，針刺聯(lián)合超激光治療可能間接的調(diào)整了患者聽覺皮層相關(guān)區(qū)域的神經(jīng)自發(fā)活動水平，減輕因聽覺障礙帶來的聽覺功能異常以及對疾病本身注意力水平的影響。

在左額中回、左眶部額上回、左額葉上內(nèi)側(cè)回、右顳下回、右前扣帶回、右海馬旁回為正激活區(qū)域。既往研究表明聽力下降可影響左額中回、左眶部額上回、左額葉上內(nèi)側(cè)回、前扣帶回與聽覺皮層的功能連接，聽覺皮層的自發(fā)神經(jīng)活動可使上述額葉皮層區(qū)域活動發(fā)生異常，影響默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)神經(jīng)基礎(chǔ)活動水平，使得神經(jīng)性耳聾患者的聽聲情感反應(yīng)異常[20]。本研究中，針刺組影響了默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)的基礎(chǔ)活動水平，默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)在無任務(wù)狀態(tài)下處于活躍狀態(tài)，當(dāng)收到外界環(huán)境刺激時，默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)受到抑制，并發(fā)揮情緒加工、情景記憶等功能[21]。由此推測針刺治療可能影響默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)的活動。海馬旁回可影響人類對于周圍環(huán)境的情緒反應(yīng)，如聽聲、視物刺激下的情緒狀態(tài)[22]。而本研究中治療組海馬旁回神經(jīng)自發(fā)活動有增強(qiáng)現(xiàn)象，這種現(xiàn)象可能是治療組患者情緒評估較對照組有更明顯改善的原因。

綜上所述，辨證針刺聯(lián)合超激光可明顯改善SSNHL患者的聽力水平，且能減輕患者的焦慮和抑郁狀態(tài)。其中樞效應(yīng)機(jī)制可能與調(diào)整患者聽覺皮層及相關(guān)腦區(qū)的自發(fā)神經(jīng)活動有關(guān)。