汪曉曼，朱怡恬，趙仕成，孫燕群，曾 玉

0 引 言

妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥(intrahepatic cholestasis of pregnancy, ICP)是女性妊娠期特有的一種并發(fā)癥，主要發(fā)生在妊娠中晚期，常表現(xiàn)為皮膚瘙癢、膽汁淤積和黃疸等臨床癥狀[1-2]。主要危及胎兒健康，導(dǎo)致早產(chǎn)、胎兒窘迫，增加羊水污染率、死胎等妊娠不良結(jié)局，ICP的發(fā)病率較高，增加了圍產(chǎn)兒的發(fā)病率和死亡率[3-5]。而目前ICP的發(fā)病機(jī)制尚未明確，可能有多種發(fā)病因素，ICP在臨床的產(chǎn)前常規(guī)監(jiān)測(cè)中無(wú)法預(yù)測(cè)，缺乏特異性。因此早診斷、早治療對(duì)降低不良妊娠結(jié)局的發(fā)生率非常重要[6-7]。本研究通過(guò)分析ICP孕婦血清中總膽汁酸(TBA)、總膽紅素(TBIL)、直接膽紅素(DBIL)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、三酰甘油(TG)、總膽固醇(TC)的水平，及其對(duì)妊娠結(jié)局的影響，以助于早期診斷早期治療，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料回顧性分析2018年9月-2019年5月在我院就診的出院診斷為ICP孕婦164例(ICP組)的臨床資料，年齡22～41歲，平均年齡(29.3±3.21)歲；孕周32～41周，平均孕周(38.19±2.14)周。按照其建卡時(shí)檢測(cè)血清中TBA水平，將164例孕婦分為輕度組84例、重度組80例，ICP分級(jí)[8]：輕度ICP10≤TBA<40 μmol/L，重度ICP:TBA≥40 μmol/L。從同期就診的出院診斷為正常妊娠孕婦中隨機(jī)抽取145名孕婦作為對(duì)照組，年齡21～40歲，平均(29.0±2.81)歲；孕周31～42周，平均孕周(38.7±1.20)周。

1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)：妊娠期在我院進(jìn)行正常產(chǎn)檢；資料完整；ICP孕婦符合2015年《妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積綜合征診療指南2015》提出的診斷標(biāo)準(zhǔn)[9]，產(chǎn)后瘙癢等癥狀自行消失。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并其他肝膽疾病患者；伴妊娠期高血壓，妊娠期糖尿病等妊娠合并癥患者；既往有慢性肝臟疾病等。

1.3 方法生化指標(biāo)檢測(cè)：所有孕婦在孕24～28周建卡時(shí)于早晨八點(diǎn)抽取空腹靜脈血5 mL，以離心半徑15.92 cm轉(zhuǎn)速3500 r/min離心10 min，分離血清，采用奧林巴斯全自動(dòng)生化分析儀(OLMPS-5400型)及配套試劑檢測(cè)血脂及肝功能水平。統(tǒng)計(jì)各組血清中總膽汁酸(TBA)、血脂及肝功能的水平，分析比較各組間檢測(cè)指標(biāo)及孕婦的妊娠結(jié)局。

2 結(jié) 果

2.1 血清血脂、肝功能指標(biāo)水平比較ICP輕度組和重度組孕婦血清中TBA、TC、TG、LDL、ALT、AST、TBIL、DBIL的水平明顯高于對(duì)照組(P<0.05),ICP輕度組和重度組孕婦血清中HDL水平明顯低于對(duì)照組(P<0.05)；ICP重度組孕婦血清中TBA、TC、TG、ALT、AST、TBIL、DBIL水平明顯高于ICP輕度組(P<0.05)；ICP重度組孕婦血清中HDL、LDL水平與輕度組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 入組孕婦血清血脂、肝功能指標(biāo)水平比較

2.2 入組孕婦妊娠結(jié)局及圍生兒結(jié)局比較ICP組孕婦妊娠結(jié)局中剖宮產(chǎn)率和產(chǎn)后出血發(fā)生率明顯高于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。ICP組圍生兒胎兒宮內(nèi)窘迫、胎兒生長(zhǎng)受限、早產(chǎn)的發(fā)生率明顯高于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。2組圍生兒死亡率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

2.3 孕期TBIL、DBIL對(duì)ICP診斷的最佳臨界值及其診斷效率的分析根據(jù)ROC曲線得知，TBIL臨界值在6.05 μmol/L時(shí)，約登指數(shù)最大為0.657，ROC曲線下面積為0.890(95%置信區(qū)間為0.852～0.929)，此時(shí)的診斷敏感性為93.3%，特異性為72.4%。DBIL的臨界值在2.88 μmol/L時(shí)，約登指數(shù)最大為0.73，ROC曲線下面積為0.935(95%置信區(qū)間為0.907～0.963)，此時(shí)的診斷敏感性為90.9%，特異性為82.1%。見圖1。

3 討 論

ICP是妊娠中晚期常見的特發(fā)性肝臟疾病，危及孕婦和胎兒的健康，導(dǎo)致早產(chǎn)、新生兒宮內(nèi)窘迫、胎兒生長(zhǎng)受限、死胎等不良妊娠結(jié)局，但其發(fā)病機(jī)制及因素尚不明確[10-11]。因此如何盡早診斷、盡早治療ICP對(duì)孕婦和胎兒都至關(guān)重要。

ICP患者表現(xiàn)為TBA水平升高，其與肝功能損傷有緊密的關(guān)系，孕婦肝功能損害越嚴(yán)重，圍生兒預(yù)后的不良發(fā)生率就越高[12-15]。文獻(xiàn)指出，血清總膽汁酸是檢測(cè)孕婦胎兒宮內(nèi)情況的重要指標(biāo)之一，可以觀察到胎兒的宮內(nèi)情況發(fā)生的變化，是早期診斷的重要指標(biāo)之一，對(duì)孕婦肝內(nèi)膽汁淤積癥的診斷、后期的治療具有重要的參考價(jià)值[16-17]。本研究顯示，ICP組孕婦血清中TBA水平明顯高于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。重度組與輕度組比較，TBA水平明顯升高，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。說(shuō)明隨著ICP程度的加重，對(duì)孕婦和胎兒的不良影響加重。

ICP孕婦患者肝毛細(xì)膽管內(nèi)膽汁淤積可損傷肝細(xì)胞，而肝臟在維持脂類代謝動(dòng)態(tài)平衡中具有重要作用，隨著肝臟的損傷其可以加重體內(nèi)脂類代謝的異常[18]。本研究顯示，ICP組孕婦TC、TG、LDL水平明顯高于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；ICP組孕婦HDL水平明顯低于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；表明ICP孕婦體內(nèi)血脂水平的增高異于生理性妊娠期血脂升高，ICP患者血脂調(diào)節(jié)功能異常，與文獻(xiàn)[18]結(jié)果一致。

ICP患者TBA水平升高會(huì)損傷細(xì)胞膜及線粒體膜，使生物膜受損程度加重，AST、ALT水平升高會(huì)進(jìn)一步導(dǎo)致TBA水平升高[12]。體內(nèi)的衰老紅細(xì)胞裂解出的血紅蛋白可產(chǎn)生TBIL,其通過(guò)肝細(xì)胞的作用生成DBIL[19]。本研究顯示，ICP組ALT、AST、TBIL、DBIL水平明顯高于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

比較ICP組與對(duì)照組妊娠結(jié)局及圍生兒結(jié)局時(shí)發(fā)現(xiàn)，ICP組剖宮產(chǎn)、產(chǎn)后出血、胎兒宮內(nèi)窘迫、胎兒生長(zhǎng)受限及早產(chǎn)的發(fā)生率高于對(duì)照組，表明ICP患者不良妊娠結(jié)局及圍生兒結(jié)局的發(fā)生率高。

有研究表明，膽紅素本身具有較強(qiáng)的細(xì)胞毒性，可協(xié)同增加TBA的毒性作用，國(guó)際上通常將TBA和膽紅素水平作為最常用的ICP診斷和治療后的病情監(jiān)測(cè)指標(biāo)。本研究顯示，TBIL的最佳臨界值為6.05 μmol/L時(shí)，ROC曲線下面積最大為0.890，此時(shí)的敏感性為93.3%，特異性為72.4%。DBIL的最佳臨界值為2.88 μmol/L時(shí)，ROC曲線下面積最大為0.935，此時(shí)的敏感性為90.9%，特異性為82.1%。

本次研究通過(guò)回顧性分析比較膽汁淤積癥孕婦的總膽汁酸、血脂及肝功能的指標(biāo)，發(fā)現(xiàn)輕重度膽汁淤積癥孕婦的各指標(biāo)的臨床分布特點(diǎn)，確定總膽紅素及直接膽紅素對(duì)膽汁淤積癥診斷的臨界值，有助于臨床早發(fā)現(xiàn)、早診斷，達(dá)到早治療的目的。通過(guò)分析孕婦妊娠結(jié)局，提示臨床早診斷早治療的重要性。但因未能持續(xù)追蹤分析產(chǎn)婦產(chǎn)后總膽汁酸、血脂及肝功能指標(biāo)，缺乏對(duì)膽汁淤積癥產(chǎn)后指標(biāo)的分析，不夠完善。

目前臨床對(duì)于ICP治療沒有確切的藥物[20]，因此依據(jù)實(shí)驗(yàn)室臨床數(shù)據(jù)的動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)盡早發(fā)現(xiàn)、盡早診斷、采用適時(shí)適當(dāng)治療ICP尤為重要。本研究發(fā)現(xiàn)，肝功能損害對(duì)ICP患者發(fā)生不良妊娠結(jié)局及不良圍生兒結(jié)局有密切的相關(guān)性，ICP患者TBA及肝功能、血脂指標(biāo)變化明顯，因此檢測(cè)TBA及肝功能、血脂指標(biāo)對(duì)診斷ICP、提高孕婦生活質(zhì)量、有效減少不良妊娠結(jié)局的發(fā)生有重要的臨床意義。