陳海燕，李 強(qiáng)，傅曉丹

(東莞市濱海灣中心醫(yī)院心內(nèi)科，廣東 東莞 523900)

隨著我國正步入老年化社會(huì)，冠心病及陣發(fā)性心房顫動(dòng)(房顫)患者發(fā)病率呈逐年攀升[1-2]，同時(shí)冠心病合并陣發(fā)性房顫患者患病率也較高，且因患者冠狀動(dòng)脈存在狹窄，一旦發(fā)生陣發(fā)性房顫則快心室率會(huì)加重患者心絞痛癥狀。因此，急需探尋有效減輕冠心病合并陣發(fā)性房顫患者癥狀的治療方案。曲美他嗪(trimetazidine，TMZ)在心肌缺血時(shí)通過改善心肌能量代謝及抗炎等作用能有效減輕心絞痛發(fā)作[3]，但TMZ在房顫中的研究報(bào)道較少，既往研究發(fā)現(xiàn)TMZ可延緩高血壓病伴射血分?jǐn)?shù)正常的心力衰竭患者左房重構(gòu)[4]，而心房重構(gòu)在房顫發(fā)生及進(jìn)展中發(fā)揮了重要作用。因此，本研究重點(diǎn)觀察TMZ對(duì)穩(wěn)定型心絞痛合并陣發(fā)性房顫患者的療效。

1 資料與方法

1.1一般資料：選取2010年8月～2016年12月在我院住院或門診的穩(wěn)定型心絞痛伴陣發(fā)性房顫患者320例為研究對(duì)象，年齡37～68歲，均符合穩(wěn)定型心絞痛和陣發(fā)性房顫的診斷標(biāo)準(zhǔn)，排除高血壓病3級(jí)，不穩(wěn)定型心絞痛、急性心肌梗死、急性左心衰、肥厚型心肌病、擴(kuò)張型心肌病、心臟瓣膜病、嚴(yán)重肝腎功能不全、甲狀腺功能亢進(jìn)等疾病。320例患者隨機(jī)分為采用常規(guī)治療的對(duì)照組160例，男82例，女78例；在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用TMZ治療的治療組160例，男79例，女81例。兩組病例分布差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2治療方法：對(duì)照組中使用β受體阻滯劑控制心率及控制血壓(富馬酸比索洛爾5 mg，1次/d,研究期間均服用)，部分血壓較高患者加用CCB控制血壓(苯磺酸氨氯地平片5 mg,1次/d,研究期間均服用)、阿托伐他汀調(diào)脂(20 mg,1次/d,研究期間均服用)、拜阿司匹林抗血小板聚集(100 mg,1次/d,研究期間均服用)。如果患者CHA2DAS2VASC評(píng)分在2或以上則將拜阿司匹林更換為華法林(INR控制在2～3之間)抗凝治療。TMZ治療組在相同美托洛爾及CCB的劑量及用藥周期基礎(chǔ)上加用TMZ 20 mg/次，3次/d。兩組觀察時(shí)間為12個(gè)月，隨訪過程中對(duì)照組9例(5女，4男)患者退出本研究，治療組13例患者(6男，7女)退出本研究。

1.3研究方法

1.3.1試驗(yàn)設(shè)計(jì)：本研究為單中心研究，研究者遵循臨床研究倫理學(xué)規(guī)范，入組患者簽署知情同意書。該研究觀察期為12個(gè)月，在研究的最初2周內(nèi)患者繼續(xù)服用原來藥物，目的是在此期間評(píng)估病情的穩(wěn)定性。后續(xù)隨訪期間，分別在第6個(gè)月及第12個(gè)月時(shí)檢測(cè)相應(yīng)觀察指標(biāo)。

1.3.2心絞痛的評(píng)估：分別記錄治療前、治療后6個(gè)月及治療后12個(gè)月時(shí)各組住院或門診患者的心絞痛持續(xù)時(shí)間及每月發(fā)作頻次，通過向入組患者發(fā)放預(yù)先設(shè)計(jì)好的“心絞痛簡(jiǎn)易評(píng)估表”進(jìn)行記錄。

1.3.3心臟彩超指標(biāo)檢測(cè)：通過M型超聲測(cè)量患者左心房舒張末內(nèi)徑(LAEDD)、左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)、左心室后壁厚度等。

1.3.4心房顫動(dòng)頻次及負(fù)荷評(píng)估：分別于研究的第6個(gè)月及第12個(gè)月行24 h 動(dòng)態(tài)心電圖檢測(cè)(分別在觀察的這2個(gè)月內(nèi)各做4次動(dòng)態(tài)心電圖)，分別計(jì)算房顫發(fā)作頻率及房顫負(fù)荷(房顫負(fù)荷定義為：24 h內(nèi)房顫發(fā)作持續(xù)時(shí)間百分比)。

2 結(jié)果

2.1兩組患者心絞痛情況比較：同對(duì)照組相比，治療6個(gè)月后治療組中患者心絞痛每月發(fā)作頻次顯著減少，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.014，P<0.05)；每次心絞痛持續(xù)時(shí)間有所縮短，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.095，P>0.05)。而治療12個(gè)月后治療組中患者心絞痛持續(xù)時(shí)間(5 min vs. 3 min)及每月發(fā)作頻次均顯著減少(2.5次/月vs. 2.1次/月)，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.031，P<0.05)。見表1。

表1 兩組治療前后心絞痛發(fā)作頻次及持續(xù)時(shí)間變化

2.2兩組患者心臟超聲指標(biāo)比較：同對(duì)照組相比，治療6個(gè)月后治療組中患者LAEDD有所縮短，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療12個(gè)月后治療組中患者的LAEDD顯著縮短(36.81±1.07 mm vs. 34.35±1.09 mm),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.027，P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者治療前后心臟超聲指標(biāo)LAEDD比較

2.3兩組患者房顫發(fā)作頻率及房顫負(fù)荷的比較:同對(duì)照組相比，治療6個(gè)月后治療組中患者房顫每月發(fā)作頻率及房顫負(fù)荷有所降低，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療12個(gè)月后治療組中患者的房顫每月發(fā)作頻率(1.5次/月 vs. 0.9次/月)及房顫負(fù)荷(1.1 h/24 h vs. 0.7 h/24 h)均顯著降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組治療前后房顫發(fā)作頻率及房顫負(fù)荷變化

3 討論

冠心病患者合并陣發(fā)性心房顫動(dòng)者眾多且危害嚴(yán)重，既往多項(xiàng)研究證實(shí)：冠心病并發(fā)陣發(fā)性房顫患者比例較高[5]，我國老年冠心病患者并發(fā)陣發(fā)性房顫的比例高達(dá)20.9%[6]。房顫與冠心病互為風(fēng)險(xiǎn)因素，房顫顯著增加冠心病患者心血管事件及死亡風(fēng)險(xiǎn)[7]。穩(wěn)定型心絞痛合并陣發(fā)性房顫患者內(nèi)科藥物治療仍然是主要的方法，但藥物治療的效果依然不理想，因此迫切需要優(yōu)化冠心病合并陣發(fā)性房顫患者的藥物治療方案。

既往研究發(fā)現(xiàn)：心房重構(gòu)是房顫形成及維持的主要機(jī)制[8-9]，因而抑制心房重構(gòu)是房顫防治的重要方法。本研究發(fā)現(xiàn)：TMZ可通過減少心絞痛發(fā)作頻率及持續(xù)時(shí)間、抑制心房重構(gòu)及減輕房顫負(fù)荷，從而提高穩(wěn)定型心絞痛合并陣發(fā)性心房顫動(dòng)患者的療效；TMZ治療組左心房舒張末內(nèi)徑顯著縮短，提示TMZ能夠在美托洛爾等控制房顫心室率及改善心臟功能藥物的基礎(chǔ)上進(jìn)一步減小LAEDD。既往大量基礎(chǔ)及臨床研究均顯示，左心房增大即是心房顫動(dòng)的易發(fā)因素，也是心房顫動(dòng)的結(jié)果，兩者互為惡性循環(huán)，因此抑制左心房重構(gòu)有利于減輕房顫負(fù)荷。

心臟是富含線粒體的高耗能器官[10]，對(duì)能量需求較大，心房顫動(dòng)時(shí)心房率可高達(dá)300次/min以上，因此房顫期間心臟耗能顯著增加。TMZ作用于線粒體代謝關(guān)鍵酶[11]，通過減少ATP的消耗，在心肌缺氧或缺血情況下通過改善心肌能量代謝，從而維持離子泵的正常功能，進(jìn)而維持細(xì)胞內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定。因而TMZ可能通過改善心房肌能量代謝，從而抑制心房肌重構(gòu)，進(jìn)而減少房顫發(fā)作頻次及房顫負(fù)荷。此外，心絞痛發(fā)作時(shí)疼痛及患者過度緊張勢(shì)必引起交感神經(jīng)興奮，從而加重心房重構(gòu)。TMZ可能通過減少心絞痛發(fā)作頻次及持續(xù)時(shí)間，從而抑制交感神經(jīng)過度激活，從而改善心房重構(gòu)。自噬在心房重構(gòu)過程中發(fā)揮著重要作用，最近研究證實(shí)TMZ可通過促進(jìn)自噬流進(jìn)而減輕心肌缺氧性損[12]，TMZ是否通過促進(jìn)自噬流改善心房重構(gòu)值有待進(jìn)一步研究。