段盼盼 王 輝

2019年中秋節(jié)晚上，田野正和家人圍坐在一起吃飯，突然電話鈴聲響起，一個好消息從電話那頭傳來：他的科研成果被材料學(xué)領(lǐng)域頂級期刊Nature Materials接收。這個消息猶如一個從天而降的節(jié)日禮物，讓田野感到有些激動。這是他從事DNA納米技術(shù)研究以來第二次如此高興，第一次是他做出第一個成果的那天。

從提出想法到做出成果，再到文章發(fā)表，時間跨度長達(dá)七八年。在這期間，這項研究一直被認(rèn)為是很難完成的工作，一路走來有著外人所不能理解的辛苦和辛酸，但是這依舊沒有阻擋他探索的腳步。也許在外人看來，田野的行為過于執(zhí)拗，不達(dá)目的不罷休，但是也正是這種“執(zhí)拗”的精神讓他取得了科研上的“小勝利”。如今，立足于前期取得的成績，田野正向著DNA納米技術(shù)研究更深、更廣的領(lǐng)域前進(jìn)。

聚焦DNA納米技術(shù)發(fā)展前沿

DNA納米技術(shù)是一門多學(xué)科交叉的研究，主要利用DNA（脫氧核糖核酸）尺寸為納米級別、剛性結(jié)構(gòu)、編碼性強的特點來構(gòu)造各種納米結(jié)構(gòu)，可以應(yīng)用于生物醫(yī)學(xué)、化學(xué)、材料等領(lǐng)域。為了更清楚地解釋DNA納米技術(shù)這門研究，田野從它的起源開始講起。

DNA納米技術(shù)起源于20世紀(jì)80年代，它的創(chuàng)始人是紐約大學(xué)的教授Ned Seeman。1982年，Ned Seeman還是一名年輕的助理教授，他當(dāng)時主要從事蛋白質(zhì)結(jié)晶領(lǐng)域的研究工作。所謂蛋白質(zhì)結(jié)晶和解析技術(shù)就是通過X射線衍射法研究蛋白質(zhì)分子結(jié)構(gòu)的技術(shù)，但是很多蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)都無法結(jié)晶，所以都無法用這種技術(shù)進(jìn)行解析。這個難題一直困擾著Ned Seeman。

有一天，Ned Seeman正在美國紐約州首府的一家酒吧里喝酒，突然，一幅荷蘭藝術(shù)大師M.C.Escher的木刻雕版畫映入了他的眼簾。這幅畫描繪了一群高高躍出水面的飛魚，所有魚的頭尾、左右、上下姿勢全都一樣。由此，Ned Seeman敏銳地想到這些飛魚其實就是一個個人工構(gòu)建的六分支DNA分子，可以將這些六分支DNA分子規(guī)則地排布成一個三維的中央鏤空的立方晶格。如果可以將蛋白質(zhì)分子插入到這種立方晶格，就能夠讓這些蛋白質(zhì)分子全都按照一個方向排列整齊形成晶體。換句話說，Ned Seeman發(fā)現(xiàn)了一種能夠解析任何蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的工具。

這一想法提出以后，很多人都認(rèn)為Ned Seeman是異想天開。此后的20多年里，Ned Seeman和他的學(xué)生們一直在這一方向深挖。終于，2009年，Ned Seeman與合作者將許多個三角形DNA結(jié)構(gòu)拼裝成了一個硬質(zhì)的三維水晶晶格，其間嵌有菱形的空隙。不過，由于中間的空隙太小，蛋白質(zhì)又較大，所以蛋白質(zhì)不易“塞”進(jìn)三維晶格中。而田野的一部分研究工作就是為了解決這一問題，他致力于將DNA折紙術(shù)引入其中以實現(xiàn)大型DNA結(jié)構(gòu)的搭建。

田野

DNA折紙術(shù)是當(dāng)下科學(xué)研究的熱點，它的誕生為制備大型DNA結(jié)構(gòu)（10～100nm)提供了一種新的方法。田野介紹說：“通俗點講，DNA折紙術(shù)就是將細(xì)菌內(nèi)部的DNA取出來然后折成自己想要的樣子。其實是想對一些納米尺度顆粒排列的形狀進(jìn)行精準(zhǔn)控制?！?/p>

2019年，田野承擔(dān)了國家自然科學(xué)基金面上項目“基于DNA晶體結(jié)構(gòu)的納米材料三維有序組裝體”。在這之前，他已經(jīng)率領(lǐng)團隊利用DNA折紙術(shù)設(shè)計出了一種具有三維空間結(jié)構(gòu)的正八面體DNA基底來構(gòu)建三維的納米粒子團簇，納米粒子排放的位點以及納米粒子的種類具有很高的自由選擇性。團隊還利用冷凍電鏡-單粒子分析技術(shù)對三維DNA框架進(jìn)行重構(gòu)，發(fā)現(xiàn)利用DNA折紙術(shù)設(shè)計的DNA三維結(jié)構(gòu)具有較強的剛性，能夠在溶液中保持其三維形貌，這在軟物質(zhì)材料組裝中是很少見的，也因此激發(fā)了田野對項目中構(gòu)建DNA晶體結(jié)構(gòu)的思考。

田野還發(fā)現(xiàn)，基于DNA三維框架結(jié)構(gòu)上的功能化位點來進(jìn)一步組裝的三維納米粒子團簇中納米粒子的空間位置具有很高的精準(zhǔn)性，通過三維重構(gòu)的方法能得到具有很高分辨率的三維團簇結(jié)構(gòu)。這些結(jié)果都證明，這些組裝在DNA框架模板上的納米粒子在溶液中的三維空間位置是比較固定的，這為項目中設(shè)計不同結(jié)構(gòu)的DNA框架以及進(jìn)一步組裝納米材料提供了充分的研究積累。

更進(jìn)一步的，團隊利用DNA折紙術(shù)設(shè)計了DNA多面體框架結(jié)構(gòu)組裝納米粒子，形成大面積的有序三維超晶格體系，并證明了不同的多面體結(jié)構(gòu)能夠根據(jù)其幾何構(gòu)型控制生成的三維超晶格的種類。這是領(lǐng)域內(nèi)第一次通過“設(shè)計”的主動模式來制備不同三維結(jié)構(gòu)的納米超晶格體系。該成果對于項目中研究構(gòu)建DNA晶體結(jié)構(gòu)、DNA/無機納米材料、DNA/蛋白質(zhì)等多元有序復(fù)雜體系的構(gòu)建有著指導(dǎo)性的作用。此外，該成果還能夠為深入理解和研究具有特殊形狀的組裝體在溶液中的組裝行為、團聚行為以及結(jié)晶行為的機理提供一種新的手段。

在“基于DNA晶體結(jié)構(gòu)的納米材料三維有序組裝體”項目研究中，田野團隊擬在前期工作的基礎(chǔ)上利用DNA折紙術(shù)設(shè)計體積更大、“客體”分子攜帶性更強的DNA結(jié)構(gòu)，研究如何利用這些DNA結(jié)構(gòu)之間的組裝制備出DNA晶體結(jié)構(gòu)，從而拋開金屬納米粒子的引導(dǎo)連接作用，避免高密度的金屬納米顆粒遮蓋DNA結(jié)構(gòu)信息的問題。根據(jù)Ned Seeman團隊之前通過簡單三角形結(jié)構(gòu)制備DNA單晶的經(jīng)驗，項目團隊將利用 DNA折紙術(shù)選取和設(shè)計結(jié)構(gòu)相對比較剛性的多面體框架結(jié)構(gòu)作為DNA晶體結(jié)構(gòu)的組裝單元。

除了該項目，田野也承擔(dān)和參與了其他一些項目研究來拓展DNA納米技術(shù)的應(yīng)用，尤其在生物醫(yī)藥和精準(zhǔn)醫(yī)療方面，DNA納米技術(shù)的應(yīng)用有著很大的需求。他說道：“化學(xué)走向精準(zhǔn)化是近年提出的重要理念。要說精準(zhǔn)化的話，DNA折紙術(shù)是很好的一門技術(shù)。我們也希望未來在醫(yī)療領(lǐng)域，它可以發(fā)揮更大的作用?！?/p>

在艱難中堅持自己的方向

在中國科學(xué)院化學(xué)研究所讀碩士時，田野師從劉鳴華研究員，主要從事超分子組裝研究。之后，他前往美國繼續(xù)深造，跟隨Oleg Gang教授學(xué)習(xí)納米顆粒的自組裝技術(shù)。2013年，在機緣巧合之下，田野認(rèn)識了哈佛大學(xué)的William Shih教授和正在博士后時期的柯勇剛教授，他跟隨兩位老師學(xué)習(xí)了DNA折紙術(shù)。

田野坦言：“最初學(xué)習(xí)DNA折紙術(shù)的目的是，想將這門技術(shù)與無機納米顆粒相結(jié)合，做一些有序的結(jié)構(gòu)搭建研究?！辈贿^，在學(xué)習(xí)過程中，田野對納米粒子的精準(zhǔn)裝配方面的研究有了一些自己的想法。

隨著DNA納米技術(shù)的不斷發(fā)展，研究者們通過DNA的引導(dǎo)實現(xiàn)了納米粒子的三維有序組裝，然而在結(jié)構(gòu)更為任意、尺寸更小的團簇裝配方面仍然面臨著一定的困難。盡管通過一定的化學(xué)修飾手段可以獲得表面結(jié)合能力各向異性的“補丁”粒子，但受限于過小的粒徑，簡單的化學(xué)修飾往往難以在納米粒子表面所需的特定位置安插“補丁”位點，難以控制的“補丁”數(shù)目和張角，也為隨后的多級次帶來了諸多不確定性。

針對這些問題，田野及其團隊在配位化合物結(jié)合模式的啟發(fā)下，開發(fā)了一種基于DNA折紙框架的納米粒子“補丁”編碼策略，有助于實現(xiàn)膠體納米粒子團簇的多級次、多尺度精準(zhǔn)裝配。借助DNA折紙框架外殼賦予納米粒子的不同“價態(tài)”，即利用核酸框架為納米粒子安插“補丁”，模擬配位化合物的結(jié)合模式進(jìn)一步操縱納米粒子在空間中完成精準(zhǔn)定位。

在這項工作當(dāng)中，田野團隊開發(fā)了一種由DNA自組裝形成的八面體折紙框架。這種利用DNA自身折疊而成的幾何體框架結(jié)構(gòu)在設(shè)計上具有獨特的可編輯性，八面體的頂點和內(nèi)腔都可以通過特定的設(shè)計延伸出具有連接能力的DNA鏈段，只需同樣使用DNA鏈段對膠體納米粒子進(jìn)行簡單的化學(xué)修飾，就可以輕松地將納米粒子裝載到八面體框架當(dāng)中。

團隊合影

團隊還借鑒配位化合物的形成方式，通過進(jìn)一步調(diào)控八面體外殼頂點延伸出的DNA單鏈的數(shù)目和空間位置，對內(nèi)部的納米粒子完成了表面“價態(tài)”的編碼。這種編碼機制可以方便地對納米粒子進(jìn)行“價鍵”個數(shù)和位置的更改，即可以對表面的“補丁”位置和數(shù)目進(jìn)行調(diào)整，且八面體外殼頂點之間的互相連接可以操縱這種經(jīng)過特殊編譯的納米粒子最終實現(xiàn)特定圖案和結(jié)構(gòu)的精準(zhǔn)裝配。

最初田野提出這些想法時，周圍的人幾乎都不支持這項研究工作。很多人勸告他，這項工作的研究難度太大，是做不出來的，不要去浪費時間。然而，面對四面涌來的質(zhì)疑，田野心中那名為“斗志”的火苗卻越燒越旺，他想，“我就是要做出一些別人認(rèn)為做不出來的工作”。盡管每每匯報研究想法時的結(jié)果都不盡如人意，但田野一直沒有放棄。終于，2016年，他率領(lǐng)團隊取得了第一個研究成果。

該項目研究是在田野回國時正式完成的。實驗結(jié)果表明，不同維度上的多種團簇結(jié)構(gòu)均能夠按照預(yù)期形成，同時展現(xiàn)出可觀的裝配精準(zhǔn)性和產(chǎn)率。田野團隊在透射電鏡和掃描電鏡下不僅觀察到了不同結(jié)構(gòu)的組裝產(chǎn)物，更論證了該編碼策略的可靠性。在表征過程當(dāng)中，田野還與上海光源、國家蛋白質(zhì)科學(xué)中心以及南京大學(xué)亞原子分辨中心的相關(guān)專家展開合作，借助X-射線小角散射、冷凍電鏡以及三維重構(gòu)等多種技術(shù)手段多角度展現(xiàn)了膠體納米粒子在不同結(jié)構(gòu)中的排列方式和真實狀態(tài)。

這項研究工作不僅在面向結(jié)構(gòu)的精準(zhǔn)構(gòu)建上取得了令人滿意的裝配效果，同時可以作為一種普適性的機制在應(yīng)用層面為多種功能性客體物質(zhì)的精確組裝提供可靠的平臺，并有望在納米光學(xué)元器件和納米診療等領(lǐng)域展現(xiàn)出更大的應(yīng)用前景。項目成果取得以后，又經(jīng)歷了一段漫長的等待，直到2020年年初，相關(guān)文章才正式發(fā)表。

對于最初的那些懷疑的聲音，田野也曾問過這些人：“你為什么會覺得我做不出來？”他得到的答案各式各樣，但田野卻覺得那些答案都不能成為他停下腳步的理由。他說道：“不管別人說什么，我才是投身其中的那個人，我知道研究能不能行，什么程度能行，所以別人說的那些不行的原因，我覺得都不是原因，都是可以克服的”。

祖國是出發(fā)點也是歸宿

“科學(xué)沒有國界，科學(xué)家有祖國”，中國歷史上，很多科學(xué)家遠(yuǎn)渡海外就是為了學(xué)成歸來報效祖國。如今，這一點在新時代的青年科研工作者身上仍有體現(xiàn)，這其中也包括田野。他決定回國時，受到了全家人的支持，尤其是他的爺爺最為開心。

其實早在田野出國時，爺爺就叮囑過他，“你出國的目的就是去學(xué)習(xí)好技術(shù)，然后回來為新中國建設(shè)貢獻(xiàn)力量，這是不用懷疑也不能動搖的”。老一輩的愛國情懷自然而然地傳承到了新一代的田野身上，他有點不好意思地說：“雖然說報效祖國聽起來有點太大，但是這確實是我最初的初心，也是我最終的歸宿?！?/p>

2016年，田野已經(jīng)在考慮回國的事情，偶然之下，他又見到了南京大學(xué)現(xiàn)代工程與應(yīng)用科學(xué)學(xué)院前任院長陸延青教授和現(xiàn)任院長吳迪教授。一番交談之下，田野對于南京大學(xué)現(xiàn)代工程與應(yīng)用科學(xué)學(xué)院有了初步的認(rèn)識，他認(rèn)為該學(xué)院雖然年輕人居多，但是學(xué)院充滿朝氣，而且該學(xué)院在整個南京大學(xué)里面是少數(shù)以應(yīng)用方向為主的學(xué)院，這些都十分符合他的心意。所以，他回國之際，只投了一份簡歷給南京大學(xué)。

指導(dǎo)學(xué)生

選擇南京大學(xué)作為落腳點，還有一個更為深層的理由，那就是，田野本科畢業(yè)于南京大學(xué)化學(xué)化工學(xué)院，這一選擇的背后其實還包含著對母校的情感。回國后，田野致力于DNA納米技術(shù)在光學(xué)、催化、生物醫(yī)藥等方面的應(yīng)用拓展，其主要研究方向大體分為兩大部分，第一部分是期望通過材料的有序自組裝制備相關(guān)的電子學(xué)、光學(xué)材料與器件；第二部分是期望在有機晶體和生物大分子晶體的制備上有所突破。至今，田野已經(jīng)在這兩個研究方向上做出了一系列具有影響力的成果。成果已發(fā)表于Nature Materials、Nature Nanotechnology、Nature Chemistry、Nano Letters、ACS Nano等領(lǐng)域內(nèi)的國際頂級雜志。

在談話中，田野還透露道，雖然現(xiàn)在使用DNA納米技術(shù)的學(xué)者很多，但是在其核心上開枝散葉的研究者卻不多。不過中國有一個很好的優(yōu)勢，那就是在該領(lǐng)域的一些頂尖專家喜歡招收中國學(xué)生，而且其中很多中國學(xué)者的研究工作做得十分出色。他表示，這些學(xué)者無論是不是在國內(nèi)其實都在推動中國在該領(lǐng)域的發(fā)展。

可盡管如此，田野仍非常希望身在國外的中國學(xué)者能回國效力。尤其是2020年年初暴發(fā)“新冠肺炎”以來，他的感觸更加深刻，他說道：“無論什么時候，我們都要自立自強。中國雖然正在日益強大，但它需要更大的力量來實現(xiàn)騰飛，科研工作者們責(zé)無旁貸。我個人看來，學(xué)成歸來為祖國做貢獻(xiàn)比什么都重要?！?/p>

人才培養(yǎng)立足于寓教于樂

1985年出生的田野無論是在科研領(lǐng)域，還是在三尺講臺上，都是“年輕”的代表。如果不認(rèn)識他，看他與學(xué)生們走在一起，是很難分辨出他其實是一位老師的。這不僅因為他年輕的面貌，還因為他沒有架子。他像一個朋友一樣，和學(xué)生一起打打籃球，開一些玩笑，談一些心事，用一種“陪伴”的方式融入學(xué)生當(dāng)中。

在國外求學(xué)時，田野的導(dǎo)師會召集大家在一種輕松愉快的氛圍下進(jìn)行頭腦風(fēng)暴和知識輸出。受這種教育模式的影響，田野在自己培養(yǎng)學(xué)生時，也十分注重興趣的培養(yǎng)。他總跟學(xué)生們強調(diào)，想要做好一件事就要學(xué)著享受做這件事的過程，只有你享受這項工作，你才能有動力一直堅持下去。

“科研工作是一件極需要主動性的工作，它需要你主動思考問題、發(fā)現(xiàn)問題、解決問題，甚至主動與他人進(jìn)行交流與合作，這樣才能做出好的成果。而這一切其實都是建立在興趣的基礎(chǔ)上?！碧镆安⒉皇且晃弧皣?yán)師”，他會盡力為學(xué)生們創(chuàng)造一個輕松、愉快的學(xué)習(xí)環(huán)境，在學(xué)業(yè)上也不會責(zé)罵學(xué)生。不過這并不代表他對學(xué)生的“包容”沒有底線，他表示：“如果規(guī)定9點要來實驗室的話，他們晃蕩到10點半才來，這可不被允許。在研究工作的一些方面我可以不設(shè)限，但是該有的規(guī)矩還是要有的?！?/p>

在交流過程中，田野還提到了他帶領(lǐng)的第一位學(xué)生，語氣里滿是驕傲和欣慰?；貒谝荒辏镆安]有學(xué)生指標(biāo)，然而巧合的是，他通過“撿漏”獲得了自己教師生涯的第一位學(xué)生。目前，這位學(xué)生已經(jīng)成長為團隊內(nèi)研究能力和科研成績最為出色的成員之一。除此之外，田野還與其他老師聯(lián)合培養(yǎng)了多位優(yōu)秀的學(xué)生。

交談至尾聲時談及未來的規(guī)劃，田野表示其工作重點仍會放在DNA納米技術(shù)的應(yīng)用拓展上。不過，他也坦言，DNA納米技術(shù)要真正實現(xiàn)落地還有一段漫長的路要走，雖然現(xiàn)在他和團隊已經(jīng)在為技術(shù)轉(zhuǎn)化做準(zhǔn)備，但這只是萬里長征的一小步。