新藥研究國家重點實驗室依托于中國科學(xué)院上海藥物研究所。1988年，其作為世界銀行“重點學(xué)科發(fā)展項目”的一個子項目通過專家論證，并被遴選為世界銀行“重點學(xué)科發(fā)展項目”的試點實驗室；1990年10月批準對外開放；1995年6月完成建設(shè)并通過國家驗收；2004年被國家科技部授予“國家重點實驗室計劃先進集體”稱號，獲金牛獎；2001—2016年，連續(xù)4次在全國國家重點實驗室評估中被評為優(yōu)秀實驗室。

擔重任，出新藥

新藥研究國家重點實驗室以腫瘤、神經(jīng)退行性疾病、代謝性疾病和重大傳染病等嚴重危害我國人民生命與健康、威脅我國公共安全的重大疾病為研究重點，以富有我國特色的天然產(chǎn)物和化學(xué)合成化合物為主要研究對象，綜合應(yīng)用化學(xué)、生物學(xué)及其他相關(guān)學(xué)科的最新理論、方法和技術(shù)，尋找和發(fā)現(xiàn)防治疾病的生物活性物質(zhì)，從分子、細胞、器官和整體動物水平研究其藥理、毒理和作用機理，研究和發(fā)現(xiàn)新藥先導(dǎo)化合物，開展與藥物研發(fā)相關(guān)的基礎(chǔ)理論與創(chuàng)新技術(shù)研究。主要研究方向包括：新靶標發(fā)現(xiàn)與功能確證研究，藥物分子設(shè)計和大規(guī)模虛擬篩選，藥物先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)、結(jié)構(gòu)優(yōu)化及構(gòu)效關(guān)系研究，藥物篩選新模型和新方法的建立，藥物分子作用機理研究，先導(dǎo)化合物及候選藥物的早期代謝特性和安全性評價研究等。

實驗室緊緊圍繞“出新藥”這一國家目標，積極承擔國家的重大新藥創(chuàng)新和研究項目，近年來主持國家原“973”計劃2項、國家原“863”項目14項、國家重大科學(xué)研究計劃項目2項、“重大新藥創(chuàng)制”國家重大專項項目24項。實驗室每年發(fā)表SCI論文近180篇，其中一批論文發(fā)表在Science、PLOS Biology、PNAS、JACS、JBC、JMC等綜合性學(xué)術(shù)期刊上，被同行廣泛引用，展示了我國新藥研發(fā)基礎(chǔ)研究領(lǐng)域快速走向國際前沿的趨勢。歷年共獲國家自然科學(xué)獎二等獎3項、國家科技進步獎二等獎2項、國家技術(shù)發(fā)明獎二等獎1項、中國科學(xué)院杰出科技成就獎1項、上海市科技進步獎一等獎3項、上海市自然科學(xué)獎一等獎2項、上海市科技發(fā)明獎一等獎1項。

實驗室現(xiàn)有課題組39個，兩院院士6人，發(fā)展中國家科學(xué)院院士1人，原“973”項目首席科學(xué)家5人，杰出青年獲得者20人，優(yōu)秀青年獲得者4人，何梁何利基金科學(xué)與技術(shù)獎獲得者4人，上海自然科學(xué)牡丹獎獲得者1人。19人次應(yīng)邀擔任J.Med.Chem.、ChemMedChem、Drug Discovery Today、J.Ethnopharmacol.、Eur.J.Pharmacol.、Cancer Biol.Ther.等國際藥學(xué)權(quán)威雜志的編委會成員。

填補空白，守護健康

氟喹諾酮（沙星類）是我國抗菌藥物三大主力品種之一，對保障我國人民身體健康發(fā)揮著重要作用。雖然我國早在1967年就仿制了第一代喹諾酮藥物萘啶酸，但在長達40多年的時間里，該領(lǐng)域創(chuàng)新藥物一直是空白。實驗室從1993年開始，在國家自然科學(xué)基金、原“863”計劃、國家新藥創(chuàng)制重大專項、中國科學(xué)院知識創(chuàng)新工程等支持下，潛心研究氟喹諾酮類抗菌藥物的合成方法學(xué)、構(gòu)效關(guān)系、構(gòu)代關(guān)系、構(gòu)毒性關(guān)系、成藥性等，并在此基礎(chǔ)上通過合理藥物設(shè)計，采用結(jié)構(gòu)優(yōu)化的策略，設(shè)計合成了5類62個新化合物，歷時16年最終于2009年成功上市了我國第一個具有新穎化學(xué)結(jié)構(gòu)（NCE）和自主知識產(chǎn)權(quán)的1.1類化學(xué)新藥鹽酸安妥沙星。

鹽酸安妥沙星是具有新穎化學(xué)結(jié)構(gòu)的新分子實體，通過創(chuàng)造性的分子結(jié)構(gòu)優(yōu)化，在母核5-位引入氨基，顯著提高了抗菌活性（優(yōu)于氟喹諾酮類抗菌藥中的優(yōu)秀品種環(huán)丙和氧氟沙星）和代謝性質(zhì)，且極大地改善了心血管安全性，消除了光毒性，并獲得了相應(yīng)的化合物、合成方法和用途授權(quán)專利。此外，鹽酸安妥沙星是我國科研院所和企業(yè)聯(lián)合開發(fā)創(chuàng)新藥物的一個成功范例。2001年，安徽環(huán)球藥業(yè)股份有限公司接受安妥沙星及其衍生物原始專利技術(shù)轉(zhuǎn)讓，共同開展Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期臨床研究，產(chǎn)研結(jié)合，加速了產(chǎn)品研發(fā)上市的步伐。

鹽酸安妥沙星的研制成功填補了我國氟喹諾酮類抗菌藥物領(lǐng)域40多年的自主創(chuàng)新空白，是1993年我國實施藥品專利法以來我國科學(xué)家創(chuàng)制的第一個化學(xué)創(chuàng)新藥物，對推動我國醫(yī)藥工業(yè)從仿制到創(chuàng)新的歷史性轉(zhuǎn)變做出了積極貢獻，被評為“十一五”國家“重大新藥創(chuàng)制專項”重大標志性成果。

2019年7月，實驗室研究人員和中國科學(xué)院上海藥物研究所另外兩個課題組合作發(fā)現(xiàn)了一種全新骨架的PDE4選擇性抑制劑，口服和外用均可有效改善銀屑病模型小鼠的皮膚癥狀，且部分評價指標優(yōu)于上市藥物Apremilast。

豐富的藥物品種

銀屑病是一種免疫介導(dǎo)的慢性復(fù)發(fā)性皮膚炎癥，該疾病頑固難治且嚴重影響患者的生活質(zhì)量及身心健康，是當今皮膚科領(lǐng)域擬解決的重要難題之一。隨著現(xiàn)代生活壓力的增大，該疾病在我國的發(fā)病率逐年上升。雖然已有藥物用于銀屑病的治療，但仍不能滿足臨床需求，迫切需要發(fā)現(xiàn)新靶點和研發(fā)新藥。

4-型磷酸二酯酶（PDE4）主要表達于中性粒細胞、嗜酸性粒細胞和單核細胞等免疫細胞，在調(diào)節(jié)炎癥過程中起著重要的作用，是治療炎癥性疾病的有效藥物靶點。目前臨床應(yīng)用或在研的PDE4抑制劑主要用于治療銀屑病關(guān)節(jié)炎、慢性阻塞性肺病等炎癥免疫性疾病。PDE4小分子抑制劑Apremilast在2014年被FDA批準為治療斑塊型銀屑病和銀屑病關(guān)節(jié)炎藥物，表明PDE4可作為一個有效的靶標用于新型安全有效、價格適中的抗銀屑病小分子藥物的開發(fā)。

合作團隊發(fā)現(xiàn)天然產(chǎn)物小檗堿結(jié)構(gòu)中包含PDE4抑制劑的經(jīng)典藥效團（兒茶酚基團），并且小檗堿具有抗炎效應(yīng)，從而基于已構(gòu)建的小檗堿衍生物化合物庫運用分子對接、酶活性測試及復(fù)合物晶體結(jié)構(gòu)解析等手段發(fā)現(xiàn)了對PDE4D有較高抑制活性的化合物2。為了深入闡明化合物2抑制PDE4D的構(gòu)效關(guān)系，研究人員設(shè)計合成了一系列片段分子及類似物，通過酶活抑制率、熱力學(xué)結(jié)合參數(shù)及多個復(fù)合物晶體結(jié)構(gòu)測定發(fā)現(xiàn)尾部吲哚環(huán)對活性保持有重要作用，并確定了四氫異喹啉母核與吲哚環(huán)之間的最優(yōu)連接子。

隨后通過結(jié)構(gòu)優(yōu)化并結(jié)合基于細胞的功能活性數(shù)據(jù)及初步的藥代動力學(xué)研究結(jié)果，選擇化合物16用于動物藥效評價。在急性炎癥小鼠模型中，口服化合物16可顯著性降低小鼠炎癥因子的表達水平。在咪喹莫特誘導(dǎo)的銀屑病小鼠模型中，口服和外用化合物16均可顯著改善銀屑病癥狀。目前，基于該類骨架類型獲得了分子、細胞水平生物活性更優(yōu)、在銀屑病模型動物中藥效更好的候選化合物，系統(tǒng)的臨床前評價研究正在進行中。

為藥理學(xué)助力

2019年8月，由實驗室研究員牽頭主編的研究生教材——《高等藥理學(xué)》（第二版）正式發(fā)行。教材由26家科研院校110位專家共同編纂，由科學(xué)出版社出版。這是藥物所第一部獲得中國科學(xué)院大學(xué)立項資助的中國科學(xué)院大學(xué)研究生系列教材，發(fā)行之后引發(fā)了學(xué)術(shù)界的廣泛關(guān)注。

《高等藥理學(xué)》（第二版）共計133萬字。教材以理論為線索，以案例為載體，系統(tǒng)地介紹了藥理學(xué)的發(fā)展簡史及基本理論、神經(jīng)精神藥理學(xué)、腫瘤藥理學(xué)、抗炎免疫藥理學(xué)、代謝性疾病藥理學(xué)、心腦血管藥理學(xué)、病原微生物藥理學(xué)以及藥理學(xué)展望八大方面的內(nèi)容；生動地展示了藥理學(xué)的發(fā)展歷程和學(xué)科魅力。此教材凝聚著百余位藥理學(xué)各領(lǐng)域?qū)＜覍ξ覈滤幯邪l(fā)、藥理學(xué)科發(fā)展和醫(yī)藥人才培養(yǎng)的殷切期望，同時也對研究生藥理學(xué)教材的發(fā)展起著重大推動作用。

新藥研究國家重點實驗室作為國家藥物創(chuàng)新體系重要平臺，將在依托單位中國科學(xué)院上海藥物所的有力支持下，努力建設(shè)成為國際一流的藥物研究中心，成為解決我國藥物基礎(chǔ)研究與應(yīng)用基礎(chǔ)研究重大科學(xué)問題的重要基地，為我國新藥研制從仿制為主到創(chuàng)新為主的歷史性轉(zhuǎn)變做出基礎(chǔ)性、前瞻性、戰(zhàn)略性的重要貢獻。