馮昌怡，郭慶森，游平弟，劉開淵#

1聯(lián)勤保障部隊第九OO醫(yī)院莆田醫(yī)療區(qū)消化內(nèi)分泌科，福建 莆田 351100

2福建省寧德市閩東醫(yī)院疼痛科，福建 福安 355300

胃癌是臨床較為常見的惡性腫瘤，具有較高的發(fā)病率與病死率，因早期無特異性表現(xiàn)，導致絕大多數(shù)患者就診時已處于晚期，失去了手術(shù)的最佳時間，即使進行手術(shù)，術(shù)后的復(fù)發(fā)率也較高[1]。多項研究發(fā)現(xiàn)，胃部惡性腫瘤對化療的敏感性較高[2-4]，且臨床已證實對于晚期胃癌患者進行靜脈化療具有一定的臨床作用。另有研究顯示，局部熱療結(jié)合放化療能夠提高盆腔惡性腫瘤的局部控制率，從而使患者生活質(zhì)量得以改善[5]。腹腔熱灌注化療聯(lián)合靜脈化療可優(yōu)化細胞毒藥物的藥代動力學，從而能夠減少不良反應(yīng)，目前此治療方案已經(jīng)成為Ⅲ期卵巢癌的標準治療方法。腹腔熱灌注化療在胃癌中的治療逐漸受到重視，但臨床對于腹腔熱灌注化療聯(lián)合靜脈化療在晚期胃癌中的應(yīng)用仍存在一定的爭議。對此本研究采用順鉑+5-氟尿嘧啶（DF）化療方案聯(lián)合順鉑腹腔熱灌注治療晚期胃癌，以期達到提高臨床療效的目的，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2018年1月至2019年10月在聯(lián)勤保障部隊第九OO醫(yī)院莆田醫(yī)療區(qū)接受治療的晚期胃癌患者的病歷資料。納入標準：①經(jīng)內(nèi)窺鏡活檢確診為晚期胃癌；②組織學證實患者無法進行手術(shù)，且均為初次治療；③生存期＞6個月；④近一個月內(nèi)未進行過放化療；⑤伴有腹部轉(zhuǎn)移；⑥肝腎功能、血象正常。排除標準：①合并腦轉(zhuǎn)移；②伴有凝血功能障礙；③精神障礙、意識不清；④伴有嚴重的腹腔粘連、腹膜纖維化。根據(jù)納入、排除標準，共納入128例晚期胃癌患者，按治療方法不同分為觀察組65例與對照組63例。觀察組65例，其中男35例，女30例；年齡32～76歲，平均（54.57±5.83）歲；腺癌53例，印戒細胞癌6例，黏液腺癌2例，未分化癌4例；26例伴有腹腔積液；Ⅲ期30例，Ⅳ期35例；腫瘤直徑2.5～7.0 cm。對照組63例，其中男36例，女27例；年齡33～79歲，平均（56.13±6.04）歲；腺癌49例，印戒細胞癌11例，未分化癌3例；21例伴有腹腔積液；Ⅲ期32例，Ⅳ期31例；腫瘤直徑2.1～6.5 cm。兩組患者性別、年齡、病理分型等臨床特征比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治療方法

對照組患者采用靜脈化療，具體方案為：多西他賽36 mg/m2，第1、8、15天給藥；亞葉酸鈣200 mg/m2、5-氟尿嘧啶500 mg/m2，第1～5天給藥；順鉑25 mg/m2，第1～3天給藥。

觀察組患者采用靜脈化療聯(lián)合順鉑腹腔灌注化療，具體方案為：多西他賽、5-氟尿嘧啶和亞葉酸鈣的用藥方法同對照組，在第3天開始腹腔灌注，給予患者腹腔內(nèi)灌注含順鉑（75 mg/m2）的生理鹽水1500～2000 ml，溫度為45 ℃，10 mg地塞米松和200 mg利多卡因腹腔內(nèi)灌注。灌注后給予腹腔熱療，使用熱療儀對腹腔進行持續(xù)加溫90 min，溫度維持在40～42.5℃。

兩組患者均每2周為1個周期，持續(xù)治療4個周期。

1.3 觀察指標

比較兩組患者近期療效[6]：完全緩解，所有靶病灶消失，無新病灶出現(xiàn)，且腫瘤標志物正常，至少維持4周；部分緩解，靶病灶的直徑總和減少≥30%，至少維持4周；穩(wěn)定，靶病灶的直徑總和減少＜30%；進展，靶病灶的直徑總和增加≥20%且直徑總和的增長絕對值≥5 mm，或出現(xiàn)1處或多處新的病灶。緩解率=（完全緩解+部分緩解）例數(shù)/總例數(shù)×100%。完全緩解和部分緩解為有效，穩(wěn)定與進展為無效。同時觀察兩組患者臨床受益反應(yīng)[卡氏功能狀態(tài)（Karnofsky performance status，KPS）評分增加≥20分，體重增加≥7%，疼痛緩解≥50%]以及不良反應(yīng)發(fā)生情況。

對兩組患者進行1～17個月的隨訪，觀察其無進展生存期（progression free survival，PFS）與總生存期（overall survival，OS）。PFS是指首次用藥到患者出現(xiàn)疾病進展或者因任何原因死亡的時間；OS是指首次用藥到患者因任何原因死亡的時間。

1.4 統(tǒng)計學分析

采用SPSS 18.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析，計量資料以均數(shù)±標準差（±s）表示，組間比較采用t檢驗，計數(shù)資料以例數(shù)及率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效的比較

觀察組患者緩解率為67.69%（44/65），明顯高于對照組的44.44%（28/63），差異有統(tǒng)計學意義（χ2=7.026，P＜0.01）。（表1）

表1 兩組患者的臨床療效[n（%）]

2.2 臨床受益反應(yīng)的比較

治療后，觀察組有效為44例，對照組有效為28例，觀察組KPS評分增加≥20分患者比例高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；兩組體重增加≥7%、疼痛緩解≥50%患者比例比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。（表2）

表2 兩組患者臨床受益反應(yīng)的比較[n（%）]

2.3 不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較

兩組患者均發(fā)生嚴重的超敏反應(yīng)，其不良反應(yīng)主要為白細胞減少、貧血、血小板減少、惡心嘔吐等，但兩組比較差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。觀察組患者化學性腹膜炎發(fā)生率高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。（表3）

表3 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較

2.4 PFS及OS 的比較

觀察組患者PFS及OS均長于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。（表4）

表4 兩組患者PFS及OS的比較（月，±s）

表4 兩組患者PFS及OS的比較（月，±s）

組別觀察組（n=65）對照組（n=63）t值P值PFS 13.03±2.83 11.73±1.62 3.176 0.000 OS 16.43±0.43 16.22±0.51 2.521 0.013

3 討論

胃癌是中國較為常見的消化系統(tǒng)惡性腫瘤，因絕大多數(shù)早期患者無明顯癥狀，少數(shù)患者可伴有惡心、嘔吐等癥狀，常被當做一般的上消化道疾病處理，未引起患者的足夠重視，從而耽誤了治療時間，失去了手術(shù)切除病灶的最佳時機[7]。研究發(fā)現(xiàn)，胃癌對化療相對敏感，轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)是導致晚期胃癌治療失敗的主要原因[8]。因此對于晚期胃癌，主要以全身化療為主，但目前對于晚期胃癌并沒有一個標準的化療方案，總體而言其預(yù)后仍較差。

目前臨床對于晚期胃癌的一線化療以多西他賽聯(lián)合順鉑或5-氟尿嘧啶為主。5-氟尿嘧啶主要作用于細胞周期的S期，其半衰期較短，是一種周期特異性藥物，對時間有明顯的依賴性，國內(nèi)外均有研究證實，在大腸癌的治療中采用5-氟尿嘧啶持續(xù)靜脈滴注具有顯著的療效[9-10]。近年來對于5-氟尿嘧啶用于胃癌治療的報道也逐漸增多。多西他賽是屬于紫杉類的一種新型抗癌藥物，與紫杉醇相比其具有高活性，可抑制腫瘤細胞的分裂與增殖，同時與其他藥物之間無明顯的交叉耐藥，具有良好的抗癌活性。研究顯示，以多西他賽為主的化療方案治療晚期胃癌具有一定的療效及耐受性，可有效延長患者生存[11]。Sydes等[12]研究發(fā)現(xiàn)，通過多一線化療患者中位PFS能夠達到7個月左右，中位OS可達到20個月左右。但另有研究認為腹膜對抗癌藥物有一定的彌散屏蔽作用，因此全身化療難以達到腹腔內(nèi)的有效濃度，從而使臨床療效不夠理想[13]。

據(jù)相關(guān)文獻顯示，在42.5～45.0℃溫度下，腫瘤細胞膜蛋白質(zhì)會出現(xiàn)變形，從而直接導致腫瘤細胞死亡；39～42℃的溫熱無明顯的細胞毒效應(yīng)，但可誘導腫瘤細胞凋亡，使細胞膜通透性正價，同時對多聚酶介導的DNA損傷修復(fù)具有一定的抑制作用，在化療中具有協(xié)調(diào)作用[14-15]。另有學者研究發(fā)現(xiàn)，溫熱狀態(tài)下細胞對順鉑的敏感性顯著增強；順鉑在進入人體腹腔后，在肝臟內(nèi)、門靜脈及腹腔中的藥物濃度較高，因此對肝臟轉(zhuǎn)移病灶、腹膜表面及門靜脈的殺傷作用更強[16]。

本研究對患者采用DF方案聯(lián)合順鉑腹腔熱灌注化療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合治療的患者緩解率更高，且KPS評分增加≥20分患者比例也高于單一靜脈化療患者；同時觀察組患者PFS與OS均延長。對患者的腹腔內(nèi)進行區(qū)域性的熱灌注，一方面可增加腹腔內(nèi)化療藥物的濃度，另一方面可增大藥物與病灶的接觸面積，從而將其直接浸潤當中，以達到更好的抑制效果[17]。有學者研究認為，腹腔熱灌注通過產(chǎn)生熱休克蛋白參與免疫答應(yīng)過程，從而改善患者免疫功能[18-20]。此外，本研究通過觀察患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況發(fā)現(xiàn)，所有患者均未出現(xiàn)嚴重的超敏反應(yīng)及治療相關(guān)性死亡。聯(lián)合順鉑腹腔熱灌注化療與單一靜脈化療后，患者出現(xiàn)的不良反應(yīng)相當，均主要表現(xiàn)為輕度惡心嘔吐、白細胞減少等。熱灌注化療后有患者在灌注后出現(xiàn)輕微的腹脹感，但在灌注后1～3天自行緩解，另有少數(shù)患者出現(xiàn)因化學藥物刺激腹膜而引發(fā)的化學性腹膜炎，經(jīng)對癥處理均得到緩解。

綜上所述，對晚期胃癌患者采用DF方案聯(lián)合順鉑腹腔熱灌注化療，可顯著提高緩解率，改善患者臨床受益率，且不良反應(yīng)發(fā)生較少，是一種安全可靠的治療方案。