王劍鋒，高磊，周天，周相男，胡凱文#

1北京中醫(yī)藥大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院，北京 100029

2北京中醫(yī)藥大學(xué)東方醫(yī)院腫瘤科，北京 100078

在全球范圍內(nèi)，惡性腫瘤是造成死亡的原因之一，且其發(fā)病率和病死率逐年增加[1]。惡性腫瘤細(xì)胞的十大標(biāo)志性特征為維持生長(zhǎng)信號(hào)、逃避生長(zhǎng)抑制、促進(jìn)侵襲和轉(zhuǎn)移、抵抗細(xì)胞凋亡、促進(jìn)血管生成、維持增殖信號(hào)、細(xì)胞能量異常、逃避免疫打擊、基因的不穩(wěn)定性和易突變性以及誘導(dǎo)腫瘤炎癥反應(yīng)發(fā)生。惡性腫瘤的特征與腫瘤細(xì)胞招募的基質(zhì)細(xì)胞的類(lèi)型及其之間相互作用形成的腫瘤微環(huán)境（tumor microenvironment，TME）密切相關(guān)[2-3]。TME是腫瘤細(xì)胞生存和發(fā)展的特殊環(huán)境，主要由細(xì)胞外基質(zhì)、基質(zhì)細(xì)胞、血管和淋巴管網(wǎng)絡(luò)組成，TME與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，相對(duì)健康的TME對(duì)腫瘤的發(fā)生、發(fā)展起抑制作用，反之起促進(jìn)作用[4]。TME中的基質(zhì)細(xì)胞可分為免疫浸潤(rùn)細(xì)胞（infiltrating immune cell，IIC）、血管生成細(xì)胞（angiogenic vascular cell，AVC）、腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞（cancer associated fibroblast，CAF）和腫瘤相關(guān)脂肪細(xì)胞（cancer-associated adipocyte cell，CAA）等[5]，而基質(zhì)細(xì)胞的類(lèi)型和比例關(guān)系著TME所起的作用，如促瘤作用、抑瘤作用或雙向調(diào)節(jié)作用。本文對(duì)TME中基質(zhì)細(xì)胞的作用進(jìn)行綜述。

1 IIC

1.1 TAM

腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（tumor-associated macrophage，TAM）是指TME中的巨噬細(xì)胞，而巨噬細(xì)胞是先天免疫系統(tǒng)的重要組成部分，在維持組織穩(wěn)態(tài)、預(yù)防病源感染和預(yù)防炎癥反應(yīng)方面具有重要作用，是單核吞噬系統(tǒng)中的可塑性細(xì)胞。巨噬細(xì)胞受周?chē)h(huán)境的影響而可以極化為典型激活的M1型巨噬細(xì)胞與交替激活的M2型巨噬細(xì)胞[6]。M1型極化巨噬細(xì)胞被認(rèn)為具有抗炎和抗腫瘤的作用；M2型巨噬細(xì)胞能夠促進(jìn)免疫抑制，并有利于TME中導(dǎo)致腫瘤進(jìn)展的異常血管的形成，從而促進(jìn)腫瘤進(jìn)展[6-8]。TAM是TME中數(shù)量最多的腫瘤浸潤(rùn)性免疫細(xì)胞[9]。然而TAM是一種轉(zhuǎn)錄和表型特征不同于M1型和M2型的巨噬細(xì)胞，由于TME的復(fù)雜性和可塑性，目前很難找到TAM的特異性標(biāo)志物，其表型特征與M2型巨噬細(xì)胞更接近[10-12]。

1.2 TAN

腫瘤相關(guān)中性粒細(xì)胞（tumor-associated neutrophil，TAN）是被腫瘤細(xì)胞釋放的相關(guān)細(xì)胞因子和趨化因子募集至TME中的中性粒細(xì)胞。中性粒細(xì)胞來(lái)源于骨髓的髓樣前體細(xì)胞，約占白細(xì)胞總數(shù)的50%～70%，是天然免疫應(yīng)答的主要反應(yīng)細(xì)胞類(lèi)型，最先對(duì)炎癥和組織損傷做出反應(yīng)，能夠通過(guò)多種機(jī)制介導(dǎo)宿主防御反應(yīng)，是TME的重要組成部分[13-14]。TME中的相關(guān)因子如轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）可以抑制TAN極化為N1型TAN，并刺激TAN向N2型極化，N1型TAN通過(guò)直接或間接的細(xì)胞毒性發(fā)揮抗腫瘤活性，N2型TAN通過(guò)DNA的不穩(wěn)定性或細(xì)胞因子和趨化因子的釋放來(lái)刺激免疫抑制、血管生成及腫瘤的生長(zhǎng)、增殖和轉(zhuǎn)移[15-17]。

1.3 MDSC

髓源性抑制細(xì)胞（myeloid-derived suppressor cell，MDSC）來(lái)源于骨髓造血干細(xì)胞分化而來(lái)的未成熟的、具有免疫抑制性的髓系細(xì)胞群，即粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞（dendritic cell，DC）或早期髓系祖細(xì)胞的前體，在腫瘤衍生因子的作用下無(wú)法分化成為成熟的髓系細(xì)胞，其確切性質(zhì)取決于宿主腫瘤和腫瘤來(lái)源因素[18]。MDSC具有較強(qiáng)的免疫抑制活性，盡管MDSC的免疫抑制作用在不同TME和不同免疫細(xì)胞中具有異質(zhì)性，但MDSC的主要靶標(biāo)是T細(xì)胞[18]。MDSC介導(dǎo)的T細(xì)胞抑制有多種途徑，包括通過(guò)產(chǎn)生精氨酸酶1（arginase 1，ARG1）消耗微環(huán)境中的L-精氨酸和產(chǎn)生一氧化氮合酶 2（nitric oxide synthase 2，NOS2），這兩條途徑均能阻斷T細(xì)胞CD3Zeta鏈的轉(zhuǎn)錄，抑制T細(xì)胞的增殖，促進(jìn)T細(xì)胞凋亡[19]。有研究將MDSC比作TME的“蜂王”，認(rèn)為其能夠保護(hù)腫瘤細(xì)胞，使腫瘤細(xì)胞逃避免疫細(xì)胞的攻擊，促進(jìn)腫瘤進(jìn)展[20]。

1.4 Treg

調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（regulatory T cell，Treg）是具有免疫抑制作用的一類(lèi)CD4+T細(xì)胞亞群，在腫瘤免疫中，Treg細(xì)胞通過(guò)抑制抗腫瘤免疫參與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展[21]。根據(jù)來(lái)源的不同，Treg可分為來(lái)源于胸腺的自然性調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（natural Treg，nTreg）和來(lái)源于外周淋巴器官的誘導(dǎo)性調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（induced Treg，iTreg）[22-23]。TME中的Treg在表型和功能方面不同于傳統(tǒng)的T細(xì)胞，其類(lèi)似于iTreg[24]。Treg細(xì)胞具有多種免疫抑制機(jī)制，例如，通過(guò)細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4（cytotoxic T-lymphocyte associated protein 4，CTLA-4）抑制DC表達(dá)的CD80和CD86的共刺激信號(hào)，通過(guò)高表達(dá)CD25消耗IL-2，抑制細(xì)胞因子的分泌，調(diào)節(jié)色氨酸和腺苷的代謝，以及直接殺傷效應(yīng)性T細(xì)胞[21]。Treg在TME中大量浸潤(rùn)，不僅能夠抑制腫瘤免疫，還能夠促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移[25]。

1.5 Th

輔助T細(xì)胞（T helper cell，Th）表達(dá)CD4+，通常所稱(chēng)的CD4+T細(xì)胞即指Th。CD4+T細(xì)胞是獲得性免疫的主要組成部分，是宿主對(duì)許多病原體反應(yīng)的激活和調(diào)節(jié)過(guò)程中不可或缺的一部分。未受抗原刺激的初始CD4+T細(xì)胞為T(mén)h0?？乖再|(zhì)和細(xì)胞因子等因素調(diào)控Th0向不同譜系分化，如Th1、Th2、Th9、Th17、Th22和濾泡輔助性T細(xì)胞（follicular helper T cell，Tfh）[26]。Th1和Th2是最早被確定的、最具有特征的Th亞群[27]。

Th1被認(rèn)為是腫瘤免疫中最重要的輔助細(xì)胞類(lèi)型，可通過(guò)釋放激活腫瘤細(xì)胞表面死亡受體的細(xì)胞因子直接殺死腫瘤細(xì)胞，增強(qiáng)CD8+T細(xì)胞反應(yīng)或直接激活巨噬細(xì)胞，還能夠激活DC的細(xì)胞毒性，以干擾素（interferon，IFN）-γ依賴(lài)的方式消除腫瘤細(xì)胞，并提供來(lái)自被殺死的腫瘤細(xì)胞的腫瘤相關(guān)抗原來(lái)源[27-29]。Th1細(xì)胞有助于將自然殺傷（natural killer，NK）細(xì)胞和Ⅰ型巨噬細(xì)胞招募至腫瘤部位，這兩種細(xì)胞可協(xié)同殺滅腫瘤[27]。

Th2細(xì)胞對(duì)抗腫瘤細(xì)胞免疫的貢獻(xiàn)有些矛盾，其作用可能取決于環(huán)境[27]。Th2介導(dǎo)的免疫傳統(tǒng)上被認(rèn)為有利于腫瘤的生長(zhǎng)，既可以促進(jìn)血管的生成，又可以抑制細(xì)胞介導(dǎo)的免疫和隨后的腫瘤細(xì)胞殺傷。雖然有證據(jù)表明，Th2可以協(xié)助B細(xì)胞產(chǎn)生抗體，并抑制細(xì)胞毒性T細(xì)胞（cytotoxic T lymphocyte，CTL）的功能，產(chǎn)生白細(xì)胞介素（interleukin，IL）-10，促進(jìn)了腫瘤的生長(zhǎng)。但也有研究表明，CD4+T細(xì)胞亞群中的Th2細(xì)胞具有抗腫瘤的活性，尤其是可與腫瘤浸潤(rùn)性粒細(xì)胞（如嗜酸性粒細(xì)胞）協(xié)同作用[30-31]。

Th17對(duì)于腫瘤具有雙重作用，Th17細(xì)胞不僅能通過(guò)促進(jìn)腫瘤血管生成或抑制腫瘤免疫活性而促進(jìn)多種惡性腫瘤的生長(zhǎng)，還能通過(guò)向腫瘤募集免疫細(xì)胞，刺激效應(yīng)CD8+T細(xì)胞，或向Th1表型轉(zhuǎn)變，產(chǎn)生IFN-γ，從而介導(dǎo)抗腫瘤免疫反應(yīng)，同時(shí)有證據(jù)表明，過(guò)繼轉(zhuǎn)移的Th17細(xì)胞可以引起腫瘤模型小鼠產(chǎn)生持久的抗腫瘤反應(yīng)，TME中的細(xì)胞因子、共刺激分子和細(xì)胞間相互作用均能夠影響Th17細(xì)胞的作用，繼而影響了Th17細(xì)胞發(fā)揮的是促腫瘤作用或抗腫瘤作用[32-33]。

Th22是以表達(dá)IL-22為特征的Th亞群，其功能主要是由IL-22和腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）介導(dǎo)的，IL-22受其他細(xì)胞因子和組織微環(huán)境的影響，可能同時(shí)具有抗炎和促炎作用。盡管如此，IL-22被認(rèn)為屬于致病性Th17細(xì)胞因子，可以促進(jìn)炎癥和自身免疫疾病的發(fā)生。Th22細(xì)胞被普遍認(rèn)為具有致病性[26]。IL-22在肺腺癌和肝細(xì)胞癌等多種腫瘤中起到促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的作用[34]。有研究顯示，共同產(chǎn)生IL-17/IL-22的Th17、Th22和CD4+細(xì)胞于結(jié)腸癌組織中的積累可能與結(jié)腸癌的發(fā)生、發(fā)展有關(guān)[35]。

Th9以分泌IL-9為特征，Th9細(xì)胞來(lái)源的IL-9被證實(shí)在實(shí)體瘤中發(fā)揮抗腫瘤作用，Th9的抗腫瘤作用與IL-9、Eome和Traf6的高表達(dá)有關(guān)，Th9具有充分的細(xì)胞溶解能力以及高度增殖、不易耗盡的特點(diǎn)，使其同時(shí)具備Th1和Th17的優(yōu)勢(shì)，既有與Th1細(xì)胞一樣強(qiáng)大的殺傷腫瘤細(xì)胞的活性，又有Th17細(xì)胞干細(xì)胞樣的持久性特征[36]。Th9細(xì)胞被證明既能激活先天免疫應(yīng)答，又能激活獲得性免疫應(yīng)答，從而發(fā)揮抗腫瘤作用[37]。

Tfh是一種存在外周免疫器官淋巴濾泡的CD4+T細(xì)胞，是輔助B細(xì)胞應(yīng)答的關(guān)鍵細(xì)胞，是產(chǎn)生記憶性B細(xì)胞和長(zhǎng)期分泌抗體的漿細(xì)胞所必需的[38]。腫瘤浸潤(rùn)的Tfh細(xì)胞與腫瘤內(nèi)產(chǎn)生IFN-γ的Th1、CD8+T和B細(xì)胞的增加有關(guān)，且與腫瘤結(jié)局的改善有關(guān)，有效和可持續(xù)的抗腫瘤免疫需要依賴(lài)Tfh的B細(xì)胞反應(yīng)和T細(xì)胞反應(yīng)之間的共同作用[38]。然而，Tfh樣細(xì)胞介導(dǎo)的B細(xì)胞成熟有助于為腫瘤中具有促瘤作用的M2b巨噬細(xì)胞的極化創(chuàng)造條件[39]。

1.6 CTL

CTL表達(dá)CD8+，通常所稱(chēng)的CD8+T細(xì)胞即指CTL。CD8+T細(xì)胞在抗腫瘤免疫中起核心作用，其效應(yīng)CTL通過(guò)其表達(dá)的T細(xì)胞受體識(shí)別主要組織相容性復(fù)合體Ⅰ（major histocompatibility complexⅠ，MHCⅠ）上的腫瘤相關(guān)抗原，從而殺滅腫瘤細(xì)胞[40]。CD8+T細(xì)胞通過(guò)與DC、NK細(xì)胞和CD4+T細(xì)胞相互作用，啟動(dòng)細(xì)胞形成效應(yīng)CTL，通過(guò)顆粒胞吐途徑，如釋放穿孔素、顆粒酶、顆粒溶素等物質(zhì)，以及Fas-FasL/腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）-腫瘤壞死因子受體（tumor necrosis factor receptor，TNFR）途徑誘導(dǎo)FasL或分泌TNF-α介導(dǎo)凋亡，從而殺傷腫瘤細(xì)胞[41]。TME中CD8+T細(xì)胞的浸潤(rùn)與乳腺癌、肺癌、黑色素瘤、結(jié)直腸癌和腦癌等多種惡性腫瘤的良好預(yù)后有關(guān)[42-43]。Treg和M2型巨噬細(xì)胞可促進(jìn)這些細(xì)胞上共抑制受體的表達(dá)，抑制TME內(nèi)的免疫激活信號(hào)，限制新招募的CD8+T細(xì)胞向腫瘤間質(zhì)募集，促進(jìn)其耗竭，這些均有利于腫瘤的進(jìn)展和侵襲[41]。

1.7 DC

DC起源于骨髓中的造血前體細(xì)胞，是體內(nèi)功能最強(qiáng)的專(zhuān)職性抗原呈遞細(xì)胞（antigen presenting cell，APC），可激活初始T細(xì)胞。DC通過(guò)攝取、處理和呈遞抗原，激活具有抗原特異性的CD8+T細(xì)胞，從而啟動(dòng)適應(yīng)性免疫反應(yīng)[44]。DC能夠誘導(dǎo)幼稚的CD4+T細(xì)胞分化為T(mén)reg和Th亞群[45]。DC通過(guò)可溶性因子調(diào)節(jié)TME，并吸引和介導(dǎo)抗腫瘤T細(xì)胞的啟動(dòng)，在抗腫瘤免疫中發(fā)揮核心作用；另外，其通過(guò)招募和激活不同的免疫細(xì)胞從而促進(jìn)有效的抗腫瘤免疫，但TME含有豐富的免疫抑制因子，限制了DC的免疫刺激能力，并使DC偏向抗炎表型[46]。在大多數(shù)實(shí)體瘤中，腫瘤浸潤(rùn)樹(shù)突狀細(xì)胞（tumor infiltrating dendritic cell，TIDC）的密度與病理分級(jí)、腫瘤分期均呈負(fù)相關(guān)，與良好的預(yù)后呈正相關(guān)[44]。TME中的相關(guān)細(xì)胞或因子對(duì)TIDC的抑制和調(diào)節(jié)削弱了DC介導(dǎo)的抗腫瘤免疫功能，甚至促進(jìn)了腫瘤的進(jìn)展[40]。

1.8 B 淋巴細(xì)胞

B淋巴細(xì)胞簡(jiǎn)稱(chēng)B細(xì)胞，來(lái)源于骨髓淋巴樣干細(xì)胞，不僅能通過(guò)產(chǎn)生抗體發(fā)揮特異性體液免疫的功能，還作為一類(lèi)APC參與免疫調(diào)功能的調(diào)節(jié)。B細(xì)胞在腫瘤免疫中發(fā)揮著不同的作用。B細(xì)胞是體液免疫的主要效應(yīng)細(xì)胞，可通過(guò)分泌免疫球蛋白促進(jìn)T細(xì)胞反應(yīng)，直接殺傷腫瘤細(xì)胞，從而抑制腫瘤的進(jìn)展。B細(xì)胞及B細(xì)胞相關(guān)途徑在通過(guò)體液免疫激活的免疫應(yīng)答中以及通過(guò)三級(jí)淋巴結(jié)構(gòu)（tertiary lymphoid structure，TLS）形成的局部免疫激活中起關(guān)鍵作用[47]。B細(xì)胞可見(jiàn)于腫瘤浸潤(rùn)邊緣，但更多見(jiàn)于TME附近的引流淋巴結(jié)和淋巴組織。B細(xì)胞向TME的浸潤(rùn)與乳腺癌、卵巢癌的良好預(yù)后有關(guān)，但是，B細(xì)胞和免疫球蛋白在皮膚癌遺傳小鼠模型中發(fā)揮促進(jìn)腫瘤發(fā)生、發(fā)展的作用[48]。調(diào)節(jié)性B細(xì)胞（regulatory B cell，Breg）是一個(gè)新確定的B細(xì)胞亞群，已被證明在調(diào)節(jié)涉及炎癥、自身免疫和腫瘤免疫反應(yīng)中發(fā)揮關(guān)鍵作用，可通過(guò)分泌IL-10等抗炎介質(zhì)抑制包括T細(xì)胞在內(nèi)的多種細(xì)胞亞型，促進(jìn)T細(xì)胞向Treg轉(zhuǎn)化，從而減弱抗腫瘤免疫反應(yīng)[49]。

1.9 NK 細(xì)胞

NK細(xì)胞是屬于固有淋巴細(xì)胞，在天然免疫系統(tǒng)中具有強(qiáng)大的細(xì)胞毒性，占所有循環(huán)淋巴細(xì)胞的15%[50]。血液循環(huán)中靜息的NK細(xì)胞能夠被IL-12、IL-15或IL-2、IFN-α、IFN-β等NK細(xì)胞刺激因子快速激活，從而浸潤(rùn)大部分腫瘤組織[51]。NK細(xì)胞活性的調(diào)節(jié)取決于種系編碼的激活受體和抑制受體，激活受體識(shí)別應(yīng)激誘導(dǎo)的、病原體衍生的或腫瘤特異性的配體，而抑制性受體結(jié)合正常細(xì)胞上呈現(xiàn)的自身分子。由于抑制和激活受體具有多樣性，因此，NK細(xì)胞能夠識(shí)別和殺死一系列腫瘤細(xì)胞[50,52]。NK細(xì)胞通過(guò)釋放炎癥介質(zhì)，如細(xì)胞因子和趨化因子，激活局部免疫細(xì)胞并招募額外的免疫細(xì)胞，從而促進(jìn)自發(fā)和急性抗腫瘤反應(yīng)的發(fā)生，還通過(guò)釋放細(xì)胞毒顆粒直接殺死惡性或轉(zhuǎn)化的細(xì)胞，最終產(chǎn)生細(xì)胞碎片，供APC（包括巨噬細(xì)胞和DC）捕獲[53]。腫瘤免疫抑制微環(huán)境可以上調(diào)NK細(xì)胞抑制性受體的配體的表達(dá)，產(chǎn)生可溶性分子或免疫抑制因子，使腫瘤細(xì)胞逃避NK細(xì)胞的攻擊[54]。TME會(huì)損害NK細(xì)胞的功能、表型、活化和持久性，甚至導(dǎo)致NK細(xì)胞功能異?；蛩ソ遊55-56]。

1.10 MC

肥大細(xì)胞（mast cell，MC）由造血干細(xì)胞（hemopoietic stem cell，HSC）在骨髓中產(chǎn)生，多能祖細(xì)胞（multi-potent progenitor，MPP）在此過(guò)程中發(fā)揮重要作用[57]。浸潤(rùn)在TME中的MC稱(chēng)為腫瘤相關(guān)肥 大 細(xì) 胞（tumor-associated mast cell，TAMC）。TME中腫瘤細(xì)胞或免疫細(xì)胞分泌的干細(xì)胞因子（stem cell factor，SCF）、單核細(xì)胞趨化蛋白-1（monocyte chemotactic protein 1，MCP-1）、血管內(nèi)皮生 長(zhǎng)因 子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、血管生成素 1（angiopoietin 1，Ang1）等趨化因子可導(dǎo)致TAMC在不同腫瘤中積聚，并且招募MC前體細(xì)胞，誘導(dǎo)其成熟和激活[57]。在TME中，MC同時(shí)具有促腫瘤和抗腫瘤的特性[58]，一旦其激活和脫粒后就會(huì)變得高度促炎，并積極招募先天免疫系統(tǒng)的細(xì)胞，以及后天免疫系統(tǒng)的細(xì)胞（B細(xì)胞和T細(xì)胞）來(lái)協(xié)調(diào)發(fā)揮抗腫瘤免疫反應(yīng)，相反，其也可能通過(guò)釋放VEGF來(lái)支持腫瘤血管的生成，釋放基質(zhì)金屬蛋白酶9（matrix metalloproteinase 9，MMP9）來(lái)降解細(xì)胞外基質(zhì)（extra cellular matrix，ECM）并促進(jìn)轉(zhuǎn)移，從而有利于腫瘤的進(jìn)展[59-60]。

2 AVC

腫瘤血管的生成是實(shí)體腫瘤增殖、侵襲、轉(zhuǎn)移的標(biāo)志，腫瘤在不斷生長(zhǎng)的過(guò)程中，TME不斷刺激血管的生成，為腫瘤細(xì)胞提供能量。若無(wú)適當(dāng)?shù)难芙Y(jié)構(gòu)滿(mǎn)足腫瘤細(xì)胞的能量需求，實(shí)體瘤直徑很難超過(guò)2～3 mm，腫瘤血管生成不僅為腫瘤細(xì)胞提供營(yíng)養(yǎng)和氧氣，清除代謝廢物，而且為轉(zhuǎn)移的腫瘤細(xì)胞提供進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)的切入點(diǎn)[61]。

2.1 EC

內(nèi)皮細(xì)胞（endothelial cell，EC）是排列在血管和淋巴管內(nèi)表面的一種扁平細(xì)胞。內(nèi)皮細(xì)胞控制營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)進(jìn)入組織，維持血液流動(dòng)，并調(diào)節(jié)白細(xì)胞的運(yùn)輸。TME中的EC因缺氧和慢性生長(zhǎng)因子的刺激等因素會(huì)導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙，使腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞（tumor endothelial cell，TEC）的形狀和大小不規(guī)則，邊緣起皺，形態(tài)異常[62]。TEC在結(jié)構(gòu)和功能上的異常，如增加血管通透性、促進(jìn)血管生成、促進(jìn)腫瘤細(xì)胞侵襲、促進(jìn)腫瘤細(xì)胞耐藥、促進(jìn)免疫抑制性TME形成，促進(jìn)了腫瘤的進(jìn)展和轉(zhuǎn)移[62-64]。

2.2 周細(xì)胞

周細(xì)胞存在于血管周?chē)?，是腫瘤血管系統(tǒng)的重要組成部分，能夠穩(wěn)定血管結(jié)構(gòu)，維持內(nèi)皮細(xì)胞的存活，并且能單獨(dú)啟動(dòng)血管生成，在腫瘤血管的發(fā)展、穩(wěn)定、成熟及重塑過(guò)程中發(fā)揮著重要作用[65]。腫瘤血管較差的穩(wěn)定性與周細(xì)胞有關(guān)。與正常血管相比，腫瘤血管中的周細(xì)胞密度較低，且附著松散[66]。周細(xì)胞在TME中的作用是矛盾的，一方面作為T(mén)ME的組成部分，可能積極參與了一些經(jīng)典的惡性腫瘤特征，即誘導(dǎo)血管生成、腫瘤的持續(xù)生長(zhǎng)、腫瘤的轉(zhuǎn)移和逃避免疫監(jiān)視[67]；另一方面，其功能不全被認(rèn)為是腫瘤血管生成過(guò)多、腫瘤細(xì)胞外滲和腫瘤細(xì)胞進(jìn)一步擴(kuò)散的原因，其通常作為促進(jìn)血管正?；陌屑?xì)胞，某些腫瘤的血管正?；欣陬A(yù)防腫瘤發(fā)生轉(zhuǎn)移，提高氧合作用以增強(qiáng)治療（如放射治療）效果，從而抑制腫瘤的生長(zhǎng)，并優(yōu)化啟動(dòng)力量以增加組織間液體的壓力，從而有助于實(shí)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞導(dǎo)向的治療[68-70]。

3 CAF

成纖維細(xì)胞是結(jié)締組織中最常見(jiàn)的細(xì)胞，在正常情況下主要起到損傷修復(fù)的作用[71]。在TME中，存在于腫瘤細(xì)胞周邊的成纖維細(xì)胞被稱(chēng)為腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞（tumor-associated fibroblast，TAF），也稱(chēng)為CAF，是TME中最主要的基質(zhì)細(xì)胞。不同來(lái)源的活化成纖維細(xì)胞導(dǎo)致了CAF表型的異質(zhì)性，由于CAF的異質(zhì)性，其在腫瘤的發(fā)生過(guò)程中具有雙重作用。在TME中，CAF可以直接促進(jìn)腫瘤的生長(zhǎng)、侵襲和轉(zhuǎn)移，而且，可以通過(guò)促進(jìn)富氧、免疫抑制和促炎性微環(huán)境的形成間接支持腫瘤的發(fā)生，還可以通過(guò)某種未知的機(jī)制抑制腫瘤，此種抑制機(jī)制可能與成纖維細(xì)胞最初是一種抑制腫瘤生長(zhǎng)的細(xì)胞類(lèi)型，但隨著腫瘤的發(fā)展，受到TME相關(guān)因子的影響而轉(zhuǎn)變?yōu)榇倭霰硇陀嘘P(guān)[72-73]。

4 CAA

浸潤(rùn)在腫瘤細(xì)胞周?chē)厮艿闹炯?xì)胞被稱(chēng)為CAA，在TME的低氧、酸性、炎性條件下，脂肪細(xì)胞的表型和功能會(huì)發(fā)生改變，促進(jìn)腫瘤的進(jìn)展[74]。脂肪細(xì)胞衍生的瘦素和脂聯(lián)素等脂肪分泌因子，以及胰島素和胰島素樣生長(zhǎng)因子1（insulin-like growth factor 1，IGF1）等生長(zhǎng)因子，均對(duì)腫瘤的生長(zhǎng)起重要作用[75]。脂肪細(xì)胞是許多實(shí)體腫瘤TME中的主要成分，脂肪細(xì)胞產(chǎn)生促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)的代謝物和脂肪因子，為腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)提供能量，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞在原發(fā)腫瘤部位和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的侵襲特性，保護(hù)腫瘤細(xì)胞免受各種治療的影響[76]。此外，脂肪細(xì)胞體積和數(shù)量的增加會(huì)導(dǎo)致TME的不穩(wěn)定以及TME內(nèi)部缺氧的增加，這進(jìn)一步促進(jìn)了腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移[77]。

5 MSC

間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞（mesenchymal stromal cell，MSC）又稱(chēng)間充質(zhì)干細(xì)胞（mesenchymal stem cell，MSC），是具有成纖維細(xì)胞樣形態(tài)的多能成體祖細(xì)胞，可分化為脂肪細(xì)胞、成骨細(xì)胞、軟骨細(xì)胞和肌細(xì)胞[78]。單純的MSC對(duì)腫瘤具有雙向作用，既能促進(jìn)腫瘤進(jìn)展，又能抑制腫瘤進(jìn)展；而腫瘤來(lái)源的MSC受TME的影響而僅發(fā)揮促進(jìn)腫瘤進(jìn)展的作用[79]。MSC對(duì)腫瘤細(xì)胞有4個(gè)主要作用：①影響腫瘤細(xì)胞的存活，對(duì)腫瘤細(xì)胞有促凋亡或抗凋亡的作用；②通過(guò)分泌血管生成因子和促進(jìn)血管周?chē)M織分化成周細(xì)胞而促進(jìn)腫瘤血管的形成；③通過(guò)產(chǎn)生CCL5促進(jìn)腫瘤細(xì)胞運(yùn)動(dòng)和向遠(yuǎn)處器官轉(zhuǎn)移；④具有免疫調(diào)節(jié)作用，抑制Th1淋巴細(xì)胞、DC、B細(xì)胞和NK細(xì)胞的功能[80]。

6 小結(jié)與展望

TME在腫瘤進(jìn)展中的重要性越來(lái)越被重視，積極參與腫瘤的進(jìn)展過(guò)程。TME中的腫瘤細(xì)胞約占30%。腫瘤細(xì)胞在大多數(shù)情況下并不是自主生長(zhǎng)的，而需要通過(guò)基質(zhì)細(xì)胞才能存活和生長(zhǎng)。TME中的非腫瘤細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞關(guān)系密切，腫瘤內(nèi)的部分基質(zhì)細(xì)胞在腫瘤中發(fā)揮抑制腫瘤或促進(jìn)腫瘤的作用，部分基質(zhì)細(xì)胞具有雙向調(diào)節(jié)的作用[81]。腫瘤細(xì)胞和TME中的基質(zhì)細(xì)胞之間的作用是相互的，其中，腫瘤細(xì)胞的行為與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)，并影響著TME中基質(zhì)細(xì)胞的生物學(xué)行為，TME中的基質(zhì)細(xì)胞會(huì)影響腫瘤的啟動(dòng)、局部生長(zhǎng)或全身擴(kuò)散的方式[82]。

TME中基質(zhì)細(xì)胞的促瘤或抑瘤作用決定了腫瘤的命運(yùn)及其侵襲和轉(zhuǎn)移能力，并且與免疫治療效果和預(yù)后有關(guān)。免疫檢查點(diǎn)（immune chenkpoint，IC）與其配體之間的相互作用負(fù)向調(diào)節(jié)T細(xì)胞的活化途徑，參與針對(duì)特定抗原的生理性免疫應(yīng)答，IC及其配體與惡性腫瘤免疫抑制微環(huán)境的形成的關(guān)系密切，是抗腫瘤免疫反應(yīng)的重要屏障[83]。免疫檢查點(diǎn)抑制劑[如抗程序性死亡受體1（programmed cell death 1，PDCD1，也稱(chēng)PD-1）、抗程序性死亡受體配體 1（programmed cell death 1 ligand 1，PDCD1LG1，也稱(chēng)PD-L1）等]在一定程度上能夠促進(jìn)TME中T細(xì)胞的活化，從而改變TME，進(jìn)而抑制腫瘤的發(fā)生、發(fā)展。近年來(lái)，免疫治療在臨床上取得了突破性進(jìn)展，能夠有效延長(zhǎng)多種類(lèi)型惡性腫瘤患者的生存期，但受益人群尚存在局限性，長(zhǎng)期使用的敏感性是亟待解決的問(wèn)題。免疫治療的有效性通常依賴(lài)于腫瘤細(xì)胞與TME內(nèi)免疫調(diào)節(jié)之間的動(dòng)態(tài)相互作用，TME導(dǎo)致的免疫治療耐藥機(jī)制如下：①對(duì)于TME內(nèi)的免疫細(xì)胞，特別是T細(xì)胞的抑制微環(huán)境或缺乏抗原刺激或共刺激信號(hào)，可能能夠促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)和免疫逃逸；②腫瘤組織周?chē)纳锲琳峡赡軐?dǎo)致免疫細(xì)胞遷移至腫瘤部位的數(shù)量不足；③抗原特異性T細(xì)胞被耗盡或短暫激活，具有有限的抑制腫瘤生長(zhǎng)的能力；④淋巴組織直接或間接的APC能力差，TME向引流淋巴結(jié)釋放的腫瘤抗原不足，導(dǎo)致T細(xì)胞啟動(dòng)不足；⑤靶向改變TME中的基質(zhì)細(xì)胞將有利于改變免疫治療耐藥的發(fā)生，提高免疫治療效果[84]。

綜上所述，TME內(nèi)的基質(zhì)細(xì)胞可以塑造TME為抑瘤TME，從而抑制腫瘤侵襲、轉(zhuǎn)移的靶點(diǎn)，也就是說(shuō)，可以通過(guò)調(diào)節(jié)一種或幾種基質(zhì)細(xì)胞，使促瘤的TME轉(zhuǎn)變?yōu)橐至龅腡ME，減少免疫抑制，從而有利于腫瘤的治療，對(duì)腫瘤患者的預(yù)后產(chǎn)生積極影響。