邵彬，王東，吳宏勖，劉毅強(qiáng)，鐵劍，齊麗萍，史蕤，冉然，張嘉揚(yáng)，王環(huán)，李鳳芝，陳祎霏，張霖惠，李惠平#，張波#

北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院暨北京市腫瘤防治研究所/惡性腫瘤發(fā)病機(jī)制及轉(zhuǎn)化研究教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，1乳腺內(nèi)科，3病理科，4放療科，5醫(yī)學(xué)影像科，6藥劑科，北京 100142

2空軍特色醫(yī)學(xué)中心呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，北京 100142

目前，乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤之一[1]，乳腺癌的治療方法主要包括手術(shù)、化療、放療及靶向治療等，但在治療的同時(shí)，不可避免地會產(chǎn)生各種相關(guān)的不良反應(yīng)，肺損傷是放化療及靶向治療非常重要的不良反應(yīng)之一。乳腺癌治療相關(guān)肺損傷主要包括放療相關(guān)肺損傷及藥物治療相關(guān)肺損傷，放療導(dǎo)致的肺損傷發(fā)生率為5%～15%[2-3]，而藥物治療導(dǎo)致的肺損傷發(fā)生率為10%～20%[4]。

1 常見藥物及放療相關(guān)肺損傷

1.1 化療藥物導(dǎo)致的肺損傷

從世界衛(wèi)生組織（WHO）全球不良反應(yīng)數(shù)據(jù)庫提取的數(shù)據(jù)表明，乳腺癌藥物治療相關(guān)肺損傷的藥物主要以化療和靶向治療藥物為主，內(nèi)分泌治療藥物較少。藥物相關(guān)肺損傷發(fā)生率較高的藥物包括依維莫司（20.79%）、紫杉醇（17.06%）、曲妥珠單抗（15.80%）、卡 鉑（14.33%）、長春瑞濱（12.98%）、吉西他濱（12.74%）、多柔比星（10.00%）和環(huán)磷酰胺（8.88%）[5-6]。

1.1.1 環(huán)磷酰胺

與其他藥物或放療聯(lián)用的情況下，環(huán)磷酰胺導(dǎo)致肺損傷的發(fā)生率仍較低（＜1%）[7]。環(huán)磷酰胺導(dǎo)致肺損傷發(fā)生時(shí)間多在用藥3周～3年后，主要表現(xiàn)為單核細(xì)胞肺泡炎，多數(shù)患者在停藥和激素治療后恢復(fù)[8-9]，常見肺損傷類型包括以下兩種：①急性間質(zhì)性肺炎，這種情況下的損傷是可逆的，停藥并激素治療可逆轉(zhuǎn)；②慢性進(jìn)行性纖維化肺病，這種類型通常見于環(huán)磷酰胺低劑量長期應(yīng)用（數(shù)月至數(shù)年）的患者，損傷可能不可逆，停藥并激素治療效果不佳，可能出現(xiàn)進(jìn)行性呼吸衰竭，病死率較高（約60%）[10-11]。

1.1.2 蒽環(huán)類

蒽環(huán)類藥物導(dǎo)致的肺損傷與治療方案（單次、累積劑量）相關(guān)，最常見的影像學(xué)表現(xiàn)為機(jī)化性肺炎，通常激素對癥治療效果良好[12]。表柔比星是臨床常用的蒽環(huán)類藥物，劑量＞60 mg/m2，或與氟尿嘧啶聯(lián)用，且為劑量密集方案時(shí)，表柔比星相關(guān)肺炎的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)明顯提高[6]。

1.1.3 長春瑞濱

長春瑞濱導(dǎo)致的肺損傷較為少見，主要發(fā)生于非小細(xì)胞肺癌治療中長春瑞濱與其他抗腫瘤藥物聯(lián)用的情況下[13]。在乳腺癌中，也有長春瑞濱聯(lián)合曲妥珠單抗導(dǎo)致間質(zhì)性肺炎的報(bào)道[14]。

1.1.4 吉西他濱

吉西他濱一種胞嘧啶核酸類似物，10%左右的患者會在輸注后數(shù)小時(shí)內(nèi)發(fā)生呼吸困難，支氣管痙攣發(fā)生率為0.6%。大規(guī)模臨床資料的綜合分析表明，吉西他濱相關(guān)肺損傷的發(fā)生率為0.02%～0.27%。合并肺部基礎(chǔ)疾病、胸部放療及聯(lián)合化療是吉西他濱相關(guān)肺損傷的危險(xiǎn)因素，病理改變主要包括毛細(xì)血管滲漏綜合征伴肺水腫、彌漫性肺泡出血和局灶性肺泡出血；此外，肺功能檢查可存在限制性通氣障礙及彌散功能減低[15-17]。

1.1.5 紫杉類

紫杉類的代表藥物——紫杉醇和多西他賽導(dǎo)致肺炎的發(fā)生率分別為0.73%～12.00%和7.00%～26.00%[16]，呼吸困難、咳嗽、低氧血癥及肺浸潤通常于治療后的1周～3個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)。紫杉醇相關(guān)肺損傷的常見類型包括以下四種：①急性輸液反應(yīng)導(dǎo)致的肺損傷，早期臨床研究時(shí)，其發(fā)生率高達(dá)30%，常規(guī)進(jìn)行激素預(yù)處理后，發(fā)生率下降至1%左右[18]；②間質(zhì)性肺炎；③彌漫性肺泡損傷；④肺纖維化[12]。

1.1.5.1 紫杉醇 紫杉醇相關(guān)肺損傷的可能危險(xiǎn)因素包括以下兩種：①每周方案的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)高于3周方案[19]；②同時(shí)聯(lián)用吉西他濱及伊立替康可增加肺損傷的危險(xiǎn)。目前，臨床有部分嚴(yán)重肺炎及肺纖維化致死的病歷報(bào)道，但具體原因不能明確，輕度患者可自行緩解或小劑量激素治療有效。紫杉醇相關(guān)肺損傷的胸部影像表現(xiàn)為雙肺網(wǎng)狀或網(wǎng)狀結(jié)節(jié)狀不透光區(qū)、灶狀病變、雙側(cè)灶狀密度減淡區(qū)，多以雙上葉明顯。紫杉醇相關(guān)肺損傷的機(jī)制可能與過敏反應(yīng)有關(guān)，嚴(yán)重可導(dǎo)致支氣管痙攣及低血壓[20-21]。

1.1.5.2 多西他賽 多西他賽相關(guān)肺損傷的常見類型包括：①急性、亞急性間質(zhì)性肺炎，極少數(shù)情況還可伴隨周圍嗜酸性粒細(xì)胞增多；②胸腔積液，主要是由毛細(xì)血管滲漏綜合征導(dǎo)致；③肺纖維化。此外，多西他賽導(dǎo)致的肺損傷呈劑量依賴性；在與其他化療藥物聯(lián)用或同時(shí)接受胸壁放療時(shí)，多西他賽導(dǎo)致的肺損傷肺毒性風(fēng)險(xiǎn)增加[6,22]。

1.2 靶向治療藥物導(dǎo)致的肺損傷

1.2.1 依維莫司

依維莫司是哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白（mechanistic target of rapamycin kinase，MTOR）抑制劑[23]。間質(zhì)性肺炎是依維莫司較為常見不良反應(yīng)之一，發(fā)生率為3%～23%，大部分可控制，無需停藥，部分患者需減量，部分治療不及時(shí)的患者可發(fā)生死亡。間質(zhì)性肺炎一般發(fā)生在給藥后3.4～36.7周，多數(shù)情況下，依維莫司誘導(dǎo)的間質(zhì)性肺炎癥狀較輕，但也存在癥狀較嚴(yán)重的情況，甚至發(fā)生死亡。

1.2.2 抗人表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor2，HER2）治療藥物

表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）表達(dá)于Ⅱ型肺泡上皮細(xì)胞，參與肺泡壁修復(fù)；靶向EGFR的藥物可損害肺泡修復(fù)機(jī)制[24]。

1.2.2.1 曲妥珠單抗 曲妥珠單抗是一種人源化單克隆抗體，約0.3%的患者可出現(xiàn)全身性過敏反應(yīng)和部分肺部不良反應(yīng)，如支氣管痙攣、低血壓、血管性水腫，會作為輸液反應(yīng)報(bào)道[25-26]。接受乳腺癌輔助治療的女性患者，曲妥珠單抗聯(lián)合化療的肺部不良反應(yīng)發(fā)生率高于單獨(dú)化療的患者，NSABP B31研究中，美國國家癌癥研究所常規(guī)毒性判定標(biāo)準(zhǔn)（National Cancer Institute-common toxicity criteria，NCI-CTC），2～5級肺部不良反應(yīng)發(fā)生率為（14%vs5%），NCCTG N9831研究中，3～5級肺部不良反應(yīng)和2級呼吸困難發(fā)生率分別為3.4%和1.0%[27]。曲妥珠單抗聯(lián)合化療與單獨(dú)化療患者最常見的肺部反應(yīng)為呼吸困難，NSABP B31研究（NCI-CTC 2～5級：12%vs4%）和NCCTG N9831研究（NCI-CTC 2～5級：2.5%vs0.1%）也進(jìn)行了報(bào)道。接受曲妥珠單抗治療的轉(zhuǎn)移性乳腺癌女性患者肺部不良發(fā)生率也有增加。導(dǎo)致間質(zhì)性肺病的風(fēng)險(xiǎn)因素包括既往或聯(lián)合使用已知可引起間質(zhì)性肺病的其他抗腫瘤治療，如紫杉類、吉西他濱、長春瑞濱和放療。既往也有曲妥珠單抗治療中急性呼吸窘迫綜合征、亞急性間質(zhì)性肺炎和機(jī)化性肺炎的病例報(bào)告[28-31]，在停用曲妥珠單抗并使用糖皮質(zhì)激素治療后癥狀多能緩解。

1.2.2.2 TDM1 TDM1是曲妥珠單抗和細(xì)胞毒性微管抑制劑DM1相結(jié)合的抗體-藥物偶聯(lián)物。在Ⅲ期臨床試驗(yàn)中，肺部并發(fā)癥總發(fā)生率較低，EMILIA研究中為1.2%[32]，MARIANNE與TH3REA研究中也罕有肺毒性報(bào)道，TH3RESA研究報(bào)道，TDM1用藥組因TDM1相關(guān)肺部炎癥和肺部感染性炎癥各死亡1例[33-34]。也有關(guān)于TDM1治療后發(fā)生肺動(dòng)脈高壓的病例報(bào)告[35]。在TDM1使用后出現(xiàn)間質(zhì)性肺炎的病例報(bào)告中，患者在使用TDM1治療2個(gè)周期后出現(xiàn)呼吸困難和干咳，激素聯(lián)合沙丁胺醇治療后呼吸系統(tǒng)癥狀得到改善[36]。此外，少數(shù)報(bào)道顯示，接受TDM1治療的患者也出現(xiàn)了急性肺炎（包括嚴(yán)重的、危及生命的病例），其中GATSBY研究納入了HER2陽性的胃癌患者，其中3%的TDM1組患者有肺炎，其中2%因?yàn)榉窝淄Ｋ帲?%的患者因此死亡[37]。

1.2.2.3 拉帕替尼 拉帕替尼是酪氨酸激酶抑制劑，是EGFR1和HER2雙重抑制劑，肺毒性較少見（＜1%）[32,38]。帕妥珠單抗靶向作用于HER2細(xì)胞外二聚化結(jié)構(gòu)域，其可能引起的呼吸系統(tǒng)不良反應(yīng)包括呼吸困難、胸腔積液等。

1.2.2.4 帕妥珠單抗 帕妥珠單抗可引起的3～4級不良反應(yīng)較罕見，在CLEOPATRA等研究中也并未對呼吸系統(tǒng)不良反應(yīng)進(jìn)一步探討[39]。

1.2.3 抗血管治療

貝伐珠單抗是血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）單抗，目前臨床可見非小細(xì)胞肺癌肺出血、氣管食管瘺的報(bào)道，但未見乳腺癌相關(guān)報(bào)道[40-41]。此外，一項(xiàng)Meta分析結(jié)果顯示，約0.7%的使用貝伐珠單抗治療的乳腺癌患者可能出現(xiàn)動(dòng)脈血栓性栓塞[42]。阿帕替尼和重組人血管內(nèi)皮抑制素均未見肺損傷報(bào)道。

1.2.4 免疫治療導(dǎo)致的肺損傷

主要包括程序性死亡受體1（programmed cell death1，PDCD1，也稱PD-1）單抗及程序性死亡受體配 體 1（programmed celldeath 1 ligand 1，PDCD1LG1，也稱PD-L1）單抗。免疫檢查點(diǎn)抑制劑可以減少腫瘤細(xì)胞免疫逃逸，但也可能因?yàn)檫^度激活免疫系統(tǒng)導(dǎo)致免疫相關(guān)性不良反應(yīng)，免疫相關(guān)性肺損傷就是其中之一。臨床研究顯示，免疫相關(guān)性肺炎發(fā)病率為2%～20%[43-45]，3級以上肺炎的發(fā)病率為0.4%～9.0%，與單藥治療相比，PD-1單抗/PD-L1單抗聯(lián)合細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原-4（cytotoxic T lymphocyte-associated antigen 4，CTLA-4）抑制劑可使免疫相關(guān)肺炎的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加近2倍[46]。此外，聯(lián)合靶向藥物或化療藥物，基礎(chǔ)肺疾病及胸部放療史也會增加免疫性肺損傷發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

免疫相關(guān)性肺損傷的臨床與影像學(xué)表現(xiàn)缺乏特異性，可出現(xiàn)干咳、呼吸困難、心動(dòng)過速、胸痛、紫紺等臨床表現(xiàn)，CT可表現(xiàn)為間質(zhì)性肺炎、結(jié)節(jié)病等，需要與肺部感染、腫瘤淋巴管擴(kuò)散、肺部病變進(jìn)展等相鑒別。

1.3 放療相關(guān)肺損傷

放射性肺損傷（radiation induced lung injury，RILI）是胸部腫瘤放療患者常見不良反應(yīng)，不同腫瘤放療后放射性肺損傷的發(fā)生率差異較大。由于乳腺為胸廓外器官，放療多采用切線野照射，因此，RILI發(fā)生率較低，為5%～15%[47]，而現(xiàn)代治療模式下有癥狀的放射性肺損傷發(fā)生率不超過5%[48]。

乳腺癌患者RILI發(fā)生的危險(xiǎn)因素包括區(qū)域淋巴結(jié)照射、化療、肺受照射體積及年齡。在放射治療計(jì)劃評估中，超過20 Gy照射的肺體積占全肺體積的百分比（V20）是評估放射性肺炎發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的重要參數(shù)，當(dāng)V20≤20%時(shí)，放射性肺炎發(fā)生率為12.5%，當(dāng)V20＞20%時(shí)，放射性肺炎發(fā)生率可達(dá)28.4%[49]。區(qū)域淋巴結(jié)照射會明顯增加患側(cè)肺受照射體積，特別是鎖骨上區(qū)放療，增加放射性肺炎風(fēng)險(xiǎn)達(dá)5倍[50]。同步放化療在乳腺癌輔助治療中并不明顯提高療效，而胸部放療同時(shí)使用紫杉類、吉西他濱化療可明顯增加放射性肺炎發(fā)生率，因此，放療期間應(yīng)避免同步化療。此外，高齡患者放射性肺炎風(fēng)險(xiǎn)可能增加。

乳腺癌患者的RILI可以表現(xiàn)為兩種形式，即急性放射性肺炎或晚期放射性肺纖維化。典型的急性放射性肺炎多發(fā)生在放療結(jié)束后1～3個(gè)月，主要表現(xiàn)為氣短、咳嗽、低熱，極少有患者出現(xiàn)呼吸困難或低氧血癥。急性放射性肺炎還有另外兩種相對少見的形式，即機(jī)化性肺炎和放療記憶性肺炎。機(jī)化性肺炎可以發(fā)生在放療結(jié)束后的1年內(nèi)，發(fā)生率為1.8%～2.9%[51-53]，表現(xiàn)為放療照射野外的滲出病變，經(jīng)激素治療后可完全緩解而不殘留纖維化，但部分患者會在停用激素治療后反復(fù)。目前認(rèn)為，機(jī)化性肺炎不是放療的直接損傷造成，而是放療與機(jī)體免疫系統(tǒng)的相互作用導(dǎo)致。放療記憶性肺炎見于放療結(jié)束較長時(shí)間后，接受抗腫瘤藥物治療患者出現(xiàn)的既往照射野的肺部滲出性炎癥，這種放射性肺炎的發(fā)生機(jī)制還不十分清楚，可能是放療造成的肺泡細(xì)胞損傷，進(jìn)一步的藥物治療可加重照射區(qū)損傷，超出肺組織的修復(fù)能力，從而出現(xiàn)臨床肺炎表現(xiàn)。目前研究發(fā)現(xiàn)，容易引起放療記憶性肺炎的藥物包括蒽環(huán)類藥物、吉西他濱、紫杉醇、曲妥珠單抗和依維莫司[54-57]。晚期放射性肺纖維化通常發(fā)生在放療后6～24個(gè)月，多在2年時(shí)達(dá)到穩(wěn)定狀態(tài)[58]。研究顯示，乳腺癌患者放療后≥2級的放射性肺纖維化發(fā)生率僅為3%，在使用阿那曲唑和接受紫杉類藥物化療的患者中這一比例可達(dá)到29%，但這種晚期纖維化并不會影響患者的生活質(zhì)量[59]。

2 放化療相關(guān)性肺炎的病理改變

2.1 化療藥物

化療藥物誘導(dǎo)肺損傷的病理學(xué)變化有共同特點(diǎn)，主要表現(xiàn)為內(nèi)皮細(xì)胞和上皮細(xì)胞變性，同時(shí)伴有多種多樣的炎性反應(yīng)及間質(zhì)的改變。肺泡毛細(xì)血管損害表現(xiàn)為內(nèi)皮細(xì)胞腫脹、液體滲入間質(zhì)和肺泡間隔；Ⅰ型肺泡上皮細(xì)胞破壞脫落和Ⅱ型肺泡上皮細(xì)胞增生；淋巴細(xì)胞及粒細(xì)胞等多種炎性細(xì)胞的浸潤，纖維母細(xì)胞及肌纖維母細(xì)胞增生，纖維素沉著。同時(shí)，化療藥物誘導(dǎo)肺損傷的病理學(xué)表現(xiàn)也有多樣性，通常可以分為彌漫性肺泡損傷、非特異性間質(zhì)性肺炎、細(xì)支氣管閉塞性炎癥合并機(jī)化性肺炎、肺出血、肺泡蛋白質(zhì)沉積癥及包括支氣管痙攣的過敏性反應(yīng)等[60]。

2.2 RILI

2.2.1 急性滲出期

RILⅠ的早期又稱急性滲出期，超微結(jié)構(gòu)研究表明，Ⅱ型肺泡上皮細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞是受胸部照射影響的初始細(xì)胞，接受照射后1小時(shí)，Ⅱ型肺泡上皮細(xì)胞開始釋放表面活性物質(zhì)；2小時(shí)內(nèi)，肺泡毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞遭破壞，毛細(xì)血管滲透性增加，隨后肺泡毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞分離，并阻塞毛細(xì)血管腔，由于水腫和毛細(xì)血管充血，局部肺實(shí)質(zhì)增厚。I型肺泡上皮細(xì)胞損壞脫落，裸露肺泡基底膜，肺泡內(nèi)充滿蛋白水腫液及脫落的肺泡上皮細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和漿細(xì)胞。Ⅱ型肺泡上皮細(xì)胞受損導(dǎo)致肺泡表面活性物質(zhì)釋放減少及肺泡水腫，從而增加肺泡表面張力，在肺泡及遠(yuǎn)端小氣道形成肺透明膜。因此，彌漫性肺泡損傷是由放射線照射所引起的急性組織病理學(xué)改變[61]。

2.2.2 中間期

中間期出現(xiàn)在放療后2～9個(gè)月。研究表明，此時(shí)毛細(xì)血管被血小板、纖維蛋白、膠原蛋白阻塞，基底膜水腫，單核細(xì)胞數(shù)目增多，漿細(xì)胞、中性粒細(xì)胞廣泛存在于毛細(xì)血管腔內(nèi)；肺間質(zhì)內(nèi)淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、漿細(xì)胞明顯浸潤；Ⅱ型肺泡上皮細(xì)胞增生。此外，還存在間質(zhì)纖維細(xì)胞增生，膠原蛋白和彈性蛋白充斥肺間質(zhì)。通常存在急性損傷的肺泡被修復(fù)，以便恢復(fù)肺實(shí)質(zhì)的結(jié)構(gòu)和功能。損傷中間期蛋白酶可降解細(xì)胞外基質(zhì)，并使組織重構(gòu)，肺泡上皮再生。殘存的透明膜和細(xì)胞碎屑被肺泡巨噬細(xì)胞吞噬。放射性肺炎的中間期后期，可形成新的毛細(xì)血管網(wǎng)。此期，盡管炎性細(xì)胞浸潤減少，但膠原蛋白產(chǎn)生增加，依據(jù)輻射損傷的嚴(yán)重程度不同，有可能會發(fā)展為放射性肺纖維化[62]。

2.2.3 纖維化期

大多數(shù)情況下，晚期放射性肺炎表現(xiàn)為肺纖維化，纖維化程度與RILI呈正比。肺纖維化的發(fā)病機(jī)制目前尚不清楚，但至少在某種程度上與局部釋放的細(xì)胞因子和生長因子或?qū)@些因子的受體進(jìn)行調(diào)節(jié)有關(guān)。RILI纖維化期大約出現(xiàn)于放療后6個(gè)月，通常有2年的穩(wěn)定期。此期間肺間質(zhì)內(nèi)膠原蛋白產(chǎn)生增多，炎性細(xì)胞浸潤減少；基底膜增厚，毛細(xì)血管通透性降低；新的毛細(xì)血管繼續(xù)形成，但很少再通，整體來說，毛細(xì)血管數(shù)目減少。在肺纖維化階段，肺泡嚴(yán)重變形，氣體交換面積明顯減少，Ⅰ型肺泡上皮細(xì)胞繼續(xù)減少，而Ⅱ型肺泡上皮細(xì)胞可恢復(fù)正常大小和數(shù)目。最后，肺實(shí)質(zhì)被紊亂的纖維化間隔替換[63]。

3 診斷

乳腺癌治療相關(guān)肺損傷臨床癥狀多樣、不典型，輔助檢查、臨床影像學(xué)及病理表現(xiàn)無特異性，診斷困難。病史采集至關(guān)重要，包括腫瘤診斷治療的經(jīng)過，具體的用藥史，用藥前后癥狀、影像學(xué)的動(dòng)態(tài)變化等。乳腺癌治療相關(guān)肺損傷需明確以下五部分內(nèi)容：①腫瘤治療藥物種類、療程及劑量（包括累計(jì)劑量），放射治療的類型、部位及劑量；②藥物治療或放射治療至發(fā)病的時(shí)間；③停用可疑藥物后臨床癥狀是否緩解，再次應(yīng)用是否加重；④影像學(xué)特征包括新發(fā)或原有病變部位、范圍、類型的變化是否與可疑藥物治療周期或放射治療的部位相符；⑤是否合并其他原發(fā)或繼發(fā)性肺部疾病。

3.1 藥物相關(guān)肺損傷

藥物相關(guān)肺損傷多在治療后4～12周內(nèi)發(fā)病，臨床癥狀可出現(xiàn)干咳、呼吸困難、胸痛、發(fā)熱、乏力等。聽診可聞及雙下肺爆裂音，偶爾也可聞及哮鳴音或濕性啰音，但多數(shù)患者缺乏肺部陽性體征。疑似出現(xiàn)藥物相關(guān)肺損傷時(shí)，肺功能檢查非常重要，彌散功能下降甚至可能在有癥狀前出現(xiàn)，肺功能通常表現(xiàn)為混合性通氣功能障礙和彌散障礙，重癥患者可出現(xiàn)低氧血癥。

目前仍缺乏特異性血清標(biāo)志物診斷肺損傷，外周血肺纖維化的生物標(biāo)志物水平可升高，包括涎液化糖鏈抗原-6（krebs von den lungen-6，KL-6）、肺表面活性蛋白A（surfactant protein-A，SP-A）和肺表面活性蛋白D（surfactant protein-D，SP-D）。疑似肺損傷的患者應(yīng)行支氣管鏡檢查及支氣管肺泡灌洗，有助于診斷及鑒別診斷，最常見的特征是支氣管肺泡灌洗液（broncho alveolar larage fluid，BALF）中淋巴細(xì)胞增高，尤其是CD8+淋巴細(xì)胞增多，伴或不伴中性粒細(xì)胞和（或）嗜酸粒細(xì)胞增高[64]。

藥物性肺損傷影像學(xué)可表現(xiàn)為“同藥異像、同像異藥”，根據(jù)肺損傷的病理類型，常見影像學(xué)特征符合以下五種類型：非特異性間質(zhì)性肺炎、彌漫性肺泡損傷、機(jī)化性肺炎、過敏性肺泡炎及嗜酸細(xì)胞性肺炎，此外，還可見到彌漫性肺泡出血、非心源性肺水腫、肺動(dòng)脈高壓、胸腔病變、小氣道病變、肺靜脈閉塞性疾病、肺纖維化等征象[65-66]。

3.2 放療相關(guān)肺損傷

國內(nèi)對于癥狀性放射性肺炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)共識包括以下兩個(gè)方面：①必須同時(shí)具備的條件，既往肺受照射病史，多發(fā)生于從放療開始后6個(gè)月內(nèi)；CT影像學(xué)改變主要為局限在照射區(qū)域內(nèi)的斑片影、通氣支氣管征、條索影、肺實(shí)變影或蜂窩樣改變，少數(shù)患者除存在照射區(qū)域內(nèi)改變外，同時(shí)還伴有放射區(qū)域外的相應(yīng)影像學(xué)改變；至少有咳嗽、氣短、發(fā)熱等臨床癥狀之一，且上述癥狀為放療后新出現(xiàn)、或較前加重、或經(jīng)放療減輕、或消失后重新出現(xiàn)或加重，咳嗽最為常見，其次為氣短，輕者為活動(dòng)后氣短，重者平靜呼吸時(shí)亦覺氣短，約半數(shù)患者伴有發(fā)熱；排除上述癥狀由下列因素所致：腫瘤進(jìn)展、肺部感染（細(xì)菌、真菌或病毒）、慢性阻塞性肺疾病急性加重、心源性疾病、肺梗死、貧血、藥物性肺炎等。②其他具有一定價(jià)值的診斷參考信息，患者的肺部體征多無明顯特異性，最常見表現(xiàn)為呼吸音粗糙，其他包括干啰音、濕啰音、呼吸音減低；血象多表現(xiàn)為中性粒細(xì)胞百分比高于正常值，白細(xì)胞總數(shù)多無明顯升高；C反應(yīng)蛋白、血清乳酸脫氫酶（lactic dehydrogenase，LDH）、血沉等可能升高；輕者僅在劇烈活動(dòng)時(shí)測得動(dòng)脈血氧分壓下降，癥狀嚴(yán)重者靜息時(shí)即可能測得血氧分壓下降；與治療前基線水平相比，肺功能異常主要表現(xiàn)為彌散功能減低，也可伴有肺容量降低，肺通氣功能降低，呼吸頻率增加。此外，在通氣動(dòng)力學(xué)方面，可見肺順應(yīng)性降低，小氣道阻力增加[67]。

3.3 鑒別診斷

3.3.1 心源性肺水腫

常見于高血壓性心臟病、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病、瓣膜病、心肌病等引起的左心衰竭?？杀憩F(xiàn)為呼吸氣促、端坐呼吸、咳嗽、咳白色或粉紅色泡沫痰，雙肺可聞及廣泛水泡音，X線顯示兩肺透亮度下降、Kerley線及雙肺門蝶形陰影。部分化療藥物可導(dǎo)致心肌損害，化療期間液體負(fù)荷增加等均可誘發(fā)急性左心衰竭，需結(jié)合病史、腦鈉肽檢測、心電圖、心臟超聲及影像學(xué)檢查進(jìn)行鑒別[68-69]。

3.3.2 急性肺栓塞

腫瘤患者屬于肺栓塞高危人群，發(fā)生呼吸困難時(shí)應(yīng)注意與肺栓塞鑒別，D-二聚體具有排除診斷意義，特征性影像學(xué)表現(xiàn)為區(qū)域性肺紋理減少、馬賽克征、出現(xiàn)肺梗死時(shí)可見尖端指向肺門的楔形陰影，必要時(shí)應(yīng)行CT肺動(dòng)脈造影、放射性核素肺通氣/灌注掃描和肺動(dòng)脈造影檢查[70]。

3.3.3 肺部感染

腫瘤患者放化療期間，機(jī)體免疫功能下降，常繼發(fā)肺部感染，包括細(xì)菌性肺炎、病毒性肺炎、真菌感染及結(jié)核分枝桿菌感染，一般有發(fā)熱、咳嗽、咳痰等呼吸道癥狀，重癥患者可出現(xiàn)呼吸困難、低氧血癥。胸部影像學(xué)表現(xiàn)有時(shí)難以與肺損傷鑒別，除完善血液炎性指標(biāo)（如血常規(guī)、C反應(yīng)蛋白、降鈣素原、血沉）及特異性病原學(xué)檢測（如痰/血培養(yǎng)、血清抗原、抗體檢測、γ-干擾素釋放試驗(yàn)、G試驗(yàn)、GM試驗(yàn)、聚合酶鏈反應(yīng)）外，必要時(shí)行支氣管肺泡灌洗行病原學(xué)檢測，對鑒別診斷至關(guān)重要[71]。

3.3.4 其他間質(zhì)性肺疾病

彌漫性肺間質(zhì)改變是常見的肺損傷，臨床上需與其他間質(zhì)性肺疾病進(jìn)行鑒別，如特發(fā)性間質(zhì)性肺炎、膠原血管病相關(guān)肺病、肉芽腫性疾病、肺泡出血綜合征等，應(yīng)詳細(xì)詢問患者的職業(yè)接觸史、其他用藥史，是否合并其他系統(tǒng)（如皮膚、關(guān)節(jié)、肌肉、腎臟、神經(jīng)系統(tǒng)等）受累的表現(xiàn)，完善相關(guān)血清學(xué)自身抗體檢測，鑒別困難時(shí)需進(jìn)行組織活檢以明確診斷[72]。

3.3.5 肺惡性腫瘤

胸部影像學(xué)出現(xiàn)新發(fā)病變，如磨玻璃樣滲出、間質(zhì)改變、多發(fā)斑片狀或?qū)嵶冇?、腫塊或結(jié)節(jié)影、胸腔積液、心包積液等，應(yīng)警惕原發(fā)腫瘤進(jìn)展出現(xiàn)肺、胸膜轉(zhuǎn)移或原發(fā)性肺癌的發(fā)生，若同時(shí)伴有腫瘤標(biāo)志物水平升高，正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像（position emission tomography，PET）-CT提示高代謝病灶，必要時(shí)組織活檢進(jìn)行鑒別[73]。

3.4 診療流程

乳腺癌相關(guān)肺損傷具體的診療流程見圖1。

4 治療

4.1 藥物相關(guān)肺損傷的治療

首先停用引起肺損傷的藥物；癥狀輕微、影像學(xué)及肺功能輕度異常的患者，給予甲強(qiáng)龍口服治療10.0～20.0 mg/d或0.2～0.3 mg（/kg·d），病情緩解后逐漸減量，療程2～4周；呼吸困難明顯或影像學(xué)表現(xiàn)較重的患者，給予甲強(qiáng)龍40～80 mg/d或0.5～1.0 mg（/kg·d），癥狀緩解后每2周減量10 mg，從20 mg開始，每周減少5 mg直至停止；激素治療同時(shí)應(yīng)預(yù)防性應(yīng)用抗肺孢子菌肺炎及真菌感染的藥物。免疫抑制藥物（如硫唑嘌呤）可作為糖皮質(zhì)激素不耐受或治療效果不佳的備選藥物[74]。病情較輕、經(jīng)治療癥狀完全緩解、影像學(xué)吸收后需再次應(yīng)用化療藥物時(shí)，可考慮同時(shí)服用小劑量皮質(zhì)激素（如潑尼松10～20 mg/d）；肺損傷較重，應(yīng)避免再次應(yīng)用引起肺損失的化療藥物。藥物性肺損傷患者的預(yù)后差異較大，大部分患者可完全恢復(fù)；出現(xiàn)呼吸衰竭、腫瘤進(jìn)展或糖皮質(zhì)激素治療的不良作用（如機(jī)會感染）可引起患者死亡。

圖1 乳腺癌相關(guān)肺損傷的診療流程

4.2 放射性肺損傷的治療

放射性肺炎癥狀輕微時(shí)，建議臨床觀察，也可以考慮給予吸入糖皮質(zhì)激素。癥狀明顯的放射性肺炎可應(yīng)用全身糖皮質(zhì)激素治療[75]。推薦用法：起始2～4周給予潑尼松40～60 mg或0.5～1.0 mg/（kg·d）；然后逐漸減量，療程8～12周[76]。糖皮質(zhì)激素不耐受或難治性患者，可以考慮應(yīng)用免疫抑制藥物，如硫唑嘌呤和環(huán)孢菌素[77-78]。氨磷汀等放射保護(hù)藥物可降低放射性肺炎的發(fā)生率，但不良反應(yīng)較明顯[79]。放射性肺纖維化糖皮質(zhì)激素?zé)o效，應(yīng)避免使用。吡非尼酮、尼達(dá)尼布等藥物治療放射性肺纖維化的療效仍需大型隨機(jī)臨床試驗(yàn)證實(shí)[80-81]。經(jīng)治療的放射性肺炎患者總體預(yù)后較好，癥狀可完全緩解，肺功能可逐漸恢復(fù)，但部分患者可進(jìn)展至肺纖維化，晚期出現(xiàn)肺動(dòng)脈高壓、肺源性心臟病。放射性肺損傷的預(yù)防：嚴(yán)格掌握放療適應(yīng)證，避免不必要的區(qū)域淋巴結(jié)照射；避免放療期間同時(shí)使用增加肺損傷的藥物；運(yùn)用靜態(tài)調(diào)強(qiáng)技術(shù)（intensity modulated radiotherapy，IMRT）、容積旋轉(zhuǎn)調(diào)強(qiáng)技術(shù)（volumetric modulated arc therapy，VMAT）等精確放療技術(shù)及俯臥位、深吸氣末屏氣等治療形式，盡量減少肺受照射體積。