于德志 王凌鶴 馬俊杰 王志遠(yuǎn) 高薔 楊振坤 王全志

病人，男，47歲。體檢發(fā)現(xiàn)左下肺腫物7天。無發(fā)熱、頭痛、胸痛、咳嗽、胸悶、腹痛等不適。胸、上腹部增強CT檢查結(jié)果為：左下肺占位，考慮肺癌并膈肌脾臟侵犯，余未見明顯異常(圖1a、b)。門診行左下肺穿刺活檢，病理檢查診斷為左下肺腺癌。既往高血壓病史1個月，偶有吸煙史，無飲酒史。入院后查心電圖、心臟彩超未見明顯異常；頭顱CT檢查未見明顯異常；腹部超聲檢查肝臟右前葉小血管瘤，肝臟小囊腫；全身骨掃描未見明顯異常。血、尿、糞常規(guī)，肝、腎功能、血凝系列、傳染病9項均無明顯異常，血清AFP未檢測。于2015年5月8日在全麻下經(jīng)左側(cè)開胸行左下肺葉切除+膈肌部分切除+脾臟切除+系統(tǒng)性淋巴結(jié)清掃術(shù)。術(shù)中經(jīng)斜裂離斷左肺下葉，在腫瘤侵犯膈肌處外緣2 cm處環(huán)形切除受累肌，行脾臟切除，取出左下肺葉及受累脾臟，進一步探查肝臟、網(wǎng)膜、胃等臟器未見明顯異常，間斷縫合膈肌，行系統(tǒng)性淋巴結(jié)清掃。術(shù)后病理診斷：左肺下葉腺癌，大小約8 cm×5 cm×6 cm，侵犯脾臟，支氣管、血管切緣無，清掃淋巴結(jié)陰性。免疫組化：CK7(-)，CK20(-)，villin(++)，Ki67(+40%)，TTF-1(+/-)，NapsinA(+/-)，Hepatocyte(-)，syn(-)，CGA(-)，CDX-2(-)，p63(-)，P40(+)，CK8/18(+)，CK5/6(-)。組織臘塊基因檢測EGFR、ALK、ROS1無基因突變。術(shù)后給予吉西他濱+順鉑化療3周期，化療結(jié)束后偶爾檢測血清AFP為1000 ng/ml，進一步查胃腸鏡、睪丸超聲、全身 PET-CT檢查未見明顯異常。在隨后的復(fù)查中，血清AFP上升，達到>2000 ng/ml，再次給予吉西他濱+順鉑化療，血清AFP稍有下降，之后血清AFP再次升高，達到>2000ng/ml。之后定期復(fù)查腹部彩超及胸部CT未見腫瘤復(fù)發(fā)，血清AFP持續(xù)>2000 ng/ml。術(shù)后24個月復(fù)查胸部CT提示腫瘤復(fù)發(fā)，PET-CT提示肝左葉外側(cè)段可見大小5.1 cm×3.5 cm×3.9 cm不規(guī)則低密度灶，邊緣較清，F(xiàn)DG代謝增高，SUVmax值5.46。隨訪38個月，病人因隔肌復(fù)發(fā)，肝臟、腹腔及腹膜后淋巴結(jié)、雙肺多發(fā)轉(zhuǎn)移死亡?？紤]到病人術(shù)后血清AFP異常增高，經(jīng)查閱文獻，及病理科再次復(fù)習(xí)病理切片(圖2a)，并補做免疫組化AFP結(jié)果為灶狀陽性(圖2b)，結(jié)合臨床表現(xiàn)，最終診斷為左下肺肝樣腺癌。

討論肝樣腺癌(hapatoid adenocarcinoma，HAC)是一種發(fā)生于肝外的具有明顯肝樣分化特征的特殊類型腺癌，在組織學(xué)上類似于典型的肝細(xì)胞癌，1985年，IshiKura等[1]首次命名，臨床罕見。HAC可發(fā)生于胃、食管、十二指腸乳頭、空腸、結(jié)腸、直腸、胰腺、腹膜、膽囊、胸腺、縱隔、肺、腎臟、腎盂、輸尿管、卵巢、子宮、膀胱等多種器官[2-4]。

Ishikura等[5]首次提出肺肝樣腺癌(hepatoid adenocarcinoma of the lung，HAL)的名稱。Haninger等[6]提出肺肝樣腺癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)：(1)腫瘤成分可以是單純肝樣腺癌或肝樣腺癌伴有典型腺泡或乳頭狀腺癌、印戒細(xì)胞或神經(jīng)內(nèi)分泌癌等；(2)AFP 和其他肝細(xì)胞分化標(biāo)志物陽性不是必須；(3)具有肝細(xì)胞癌形態(tài)特征但不產(chǎn)生 AFP 的腺癌稱為 AFP 陰性的肺肝樣腺癌。

有研究顯示，HAL多發(fā)生于男性，女性僅4例，發(fā)病平均年齡60.5歲，發(fā)病部位多為肺上葉[7]。主要臨床癥狀為咳嗽、咳痰、咯血、胸痛、體重減輕等，大部分病例血清AFP異常增高，手術(shù)后血清AFP可下降或降至正常，復(fù)發(fā)后血清AFP再次升高。也有文獻報道術(shù)后AFP較術(shù)前增高而無其他臟器轉(zhuǎn)移的病例[8]。本病例術(shù)后至腫瘤復(fù)發(fā)前血清AFP持續(xù)>2000 ng/ml，其原因尚不清楚，可能與體內(nèi)存在微轉(zhuǎn)移病灶有關(guān)。肺癌合并AFP升高，臨床罕見。Tetsuya等[9]推測肺組織可能和胎兒肝臟樣保留了產(chǎn)生AFP的能力，但目前未得到證實。HAL病理結(jié)果HE染色似肝細(xì)胞癌，免疫組化AFP、Hepatocyte多為陽性。對肺癌組織進行基因檢測病例報告中，EGFR、ALK、Kras、ROS1等多為陰性。有文獻報道，EGFR并T790M、ALK、PD-L1表達陽性各為1例[10-12]，HAL的治療方法主要有手術(shù)、放療、化療、靶向藥物治療及免疫治療，早期病例預(yù)后尚好，晚期病例預(yù)后差，易發(fā)生肝、肺、骨、腦等遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，也有報道可轉(zhuǎn)移至小腸、扁桃體及牙齦。本例左下肺肝樣腺癌經(jīng)膈肌侵及脾臟，國內(nèi)外文獻未見報道，提示該病侵襲性強，預(yù)后差。本病例隨訪中發(fā)現(xiàn)血清AFP異常增高，推測其術(shù)前AFP可能也是增高。術(shù)前影像檢查及術(shù)后早期全身PET-CT檢查肝臟均未見明顯異常，排除了肝癌轉(zhuǎn)移因素，經(jīng)病理科再次會診才最終得以確診。近10年HAL發(fā)病率呈增高趨勢[7]。我們認(rèn)為，臨床及病理科醫(yī)生應(yīng)加強對該病的認(rèn)識，以防漏診、誤診。對于肺癌病人術(shù)前可常規(guī)行AFP檢測，發(fā)現(xiàn)AFP異常增高的病人應(yīng)考慮到本病。