王秋卉, 金科, 梁鋒鳴, 嚴潔

無錫市人民醫(yī)院重癥醫(yī)學科(江蘇無錫 214023)

急性腎損傷(acute kidney injury, AKI)是重癥醫(yī)學科中最常見的并發(fā)癥之一，根據(jù)其病因分為膿毒癥相關(guān)AKI、大手術(shù)相關(guān)的AKI、腎臟低灌注AKI及腎毒性藥物引起的AKI。心臟手術(shù)相關(guān)AKI(cardiac surgery-associated AKI, CS-AKI),是大手術(shù)相關(guān)AKI中最常見的病因占18%[1]，其中需要腎臟替代治療的患者病死率高達60%，早期診斷早期干預是改善患者預后的關(guān)鍵措施。目前AKI的診斷主要基于血清肌酐和尿量的變化，但其改變往往滯后于實際腎損傷的發(fā)生，因此現(xiàn)有診斷方式難以對AKI進行早期診斷。人胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白-7(insulin-like growth factor binding protein-7, IGFBP-7)和組織金屬蛋白酶抑制劑-2(tissue inhibitor of metalloproteinase-2, TIMP-2)參與了腎臟細胞損傷最早期過程，有研究表明[2]，尿液中TIMP-2和IGFBP-7聯(lián)合應(yīng)用可用于評估危重患者AKI風險。但尚未見其應(yīng)用于CS-AKI早期診斷方面的研究報道。本研究旨在探討尿液TIMP-2/IGFBP-7用于早期診斷CS-AKI的臨床應(yīng)用價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年7月1日至12月31日期間在我院行體外循環(huán)輔助下心臟手術(shù)、術(shù)后入住ICU的患者145例，符合入選標準者89例。其中冠脈搭橋術(shù)(CABG)29例，心瓣置換術(shù)35例，心瓣膜成形術(shù)8例，心瓣膜置換聯(lián)合冠脈搭橋2例，心房腫瘤切除術(shù)5例，心室間隔缺損修補術(shù)3例，心房間隔缺損修補術(shù)3例，法洛四聯(lián)征糾正術(shù)1例，主動脈竇動脈瘤破裂修補術(shù)1例，主動脈降搭橋術(shù)1例，Bentall手術(shù)1例。取得患者或家屬知情同意。排除標準：年齡<18歲，有慢性腎功能不全和腎移植病史，術(shù)前72 h內(nèi)使用過造影劑者，術(shù)前已出現(xiàn)AKI者。根據(jù)術(shù)后24 h內(nèi)是否發(fā)生AKI分為AKI組和非AKI組。

1.2 診斷標準 AKI診斷采用改善全球腎臟病預后組織(KDIGO)2012年標準[3]，符合下列任意一項者即診斷AKI：(1)48 h內(nèi)血清肌酐(serum creatinine, Scr)升高≥26.5 μmol/L；(2)已知或假定腎功能損害發(fā)生在7 d內(nèi)，Scr增高至基礎(chǔ)值1.5倍以上；(3)尿量<0.5 mL/(kg·h)且持續(xù)≥6 h。

1.3 方法 記錄患者基本情況：年齡、性別、基礎(chǔ)疾病、手術(shù)方式、主動脈阻斷時間、血管活性藥物使用情況、是否行腎臟替代治療、ICU住院時間、住院病死率。記錄臨床觀察指標并進行第2代急性生理和慢性健康評分(acute physiology and chronic health evaluation, APACHE Ⅱ)和歐洲心臟手術(shù)風險評分系統(tǒng)評分(European system for cardiac operative risk evaluation, EuroSCORE)。術(shù)后記錄患者每小時尿量，手術(shù)麻醉開始前(0 h)和術(shù)后第3、24小時留取靜脈血及尿液標本，進行血清肌酐檢測，采用免疫熒光法進行TIMP-2和IGFBP-7檢測并計算[TIMP-2]×[IGFBP-7]，試劑盒由美國Astute Medical公司提供。

2 結(jié)果

2.1 臨床資料 所有入選的89例患者中22例(24.7%)發(fā)生AKI，無患者行腎臟替代治療，無患者在住院期間死亡。兩組患者性別、高血壓發(fā)生率、糖尿病發(fā)生率、手術(shù)方式和基礎(chǔ)肌酐值、術(shù)后3 h肌酐值均差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。相對于非AKI組，AKI組患者年齡高、APACHEⅡ評分高、EuroSCORE評分高、主動脈阻斷時間長、術(shù)中輸血量多、血管活性藥物使用多、利尿劑使用多、術(shù)后24 h肌酐增高、術(shù)后6 h尿量少以及住ICU時間長，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 臨床特征比較 中位數(shù)(四分位數(shù)間距)

2.2 尿液[TIMP-2]×[IGFBP-7]水平的變化 AKI組患者術(shù)后3 h和24 h尿液[TIMP-2]×[IGFBP-7]水平均逐步增高，較基礎(chǔ)值差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。而非AKI組患者術(shù)后3 h和24 h尿液[TIMP-2]×[IGFBP-7]水平較基礎(chǔ)值差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。AKI組患者術(shù)后3 h和24 h尿液[TIMP-2]×[IGFBP-7]水平較非AKI組明顯增高，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表2、圖1。

表2 3個時間兩組尿液[TIMP-2]×[IGFBP-7]指標的比較

圖13個時間點兩組尿液[TIMP-2]×[IGFBP-7]指標的比較

2.3 尿液[TIMP-2]×[IGFBP-7]水平對AKI的診斷價值 ROC曲線分析結(jié)果顯示，術(shù)后3 h和24 h時[TIMP-2]×[IGFBP-7]水平的AUC分別為0.890和0.925，二者均具有診斷價值。最佳診斷點為術(shù)后3 h[TIMP-2]×[IGFBP-7]水平的值為0.6，敏感度為0.909，特異度為0.716；術(shù)后24 h[TIMP-2]×[IGFBP-7]水平的值為0.74，敏感度為0.909，特異度為0.910。見圖2。

3 討論

AKI是心臟大血管手術(shù)圍手術(shù)期最常見的并發(fā)癥，流行病學數(shù)據(jù)顯示其發(fā)生率高達37%～50%，其中約2.1%～3.9%的患者需要腎臟替代治療，需要行腎臟替代治療者病死率達40%～70%[4]。本研究提示心臟術(shù)后AKI發(fā)生率達24.7%，未有患者行腎臟替代治療，無患者住院期間死亡，這可能與樣本量偏小有關(guān)。本研究提示術(shù)后并發(fā)AKI導致患者ICU住院時間明顯延長，與國外相關(guān)研究[5]結(jié)果基本一致。CS-AKI的病理生理學機制復雜且目前仍不明確，目前認為血流動力學改變、炎癥與免疫反應(yīng)、游離血紅蛋白和游離鐵增加、氧自由基產(chǎn)生增加和腎血管微血栓形成引起的急性腎臟皮質(zhì)和髓質(zhì)損傷是其可能機制[6]?，F(xiàn)有數(shù)據(jù)表明[6]高齡、女性、糖尿病、急診心臟手術(shù)、術(shù)前低蛋白血癥、體外循環(huán)時間長、術(shù)中大量輸血和使用腎毒性藥物可能是CS-AKI的危險因素。本研究結(jié)果提示高齡、術(shù)前APACHEⅡ評分和EuroSCORE評分高、術(shù)中主動脈阻斷時間長和輸血量多、術(shù)后血管活性藥物和利尿劑使用可能是發(fā)生AKI的高危因素。術(shù)前識別有高危因素的患者，術(shù)中盡可能避免危險因素，術(shù)后避免腎毒性藥可能是降低CS-AKI發(fā)生率的有效手段。

圖2 尿液[TIMP-2]×[IGFBP-7]水平在術(shù)后3 h和24 h診斷AKI的ROC曲線

目前AKI臨床診斷需要以患者血肌酐變化程度和尿量為依據(jù)，但體外循環(huán)以及大量補液會導致血肌酐水平低于基線值，血肌酐水平無法及時準確反映腎臟損傷情況，CS-AKI患者血肌酐水平增高出現(xiàn)在手術(shù)24 h后，嚴重滯后于腎臟損害[7]。由于術(shù)中及術(shù)后利尿劑的使用，尿量變化大，亦無法準確評估。

IGFBP-7是一種分子量為26 kD的可溶蛋白，表達于腎臟和其他組織，被認為參與細胞損傷的相關(guān)過程，或者在這一過程中被誘導產(chǎn)生。TIMP-2是一種分子量為22 kD的可溶蛋白，被認為參與了白細胞浸潤、細胞損傷和細胞連接破壞等相關(guān)過程。IGFBP-7和TIMP-2共同參與了細胞損傷最早期的G1期細胞周期阻滯過程。有研究證實[8]，腎小管上皮細胞在膿毒癥或局部缺血性損傷后，會迅速進行G1期細胞周期阻滯，以阻止DNA損傷、細胞凋亡。由此推測，早期檢測尿液TIMP-2和IGFBP-7，有助于早期診斷AKI?，F(xiàn)有研究表明[9]，在危重患者AKI早期診斷方面，尿液[TIMP-2]×[IGFBP-7]比血漿胱抑素C、尿液腎損傷分子-1(kidney injury molecule 1, KIM-1)、尿液和血液中性粒細胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運載蛋白(neutrophil gelatinase-associated lipocalin, NGAL)更具有優(yōu)勢。本研究結(jié)果顯示，CS-AKI患者術(shù)后3 h尿液[TIMP-2]×[IGFBP-7]較非AKI患者明顯增高，在術(shù)后24 h有診斷意義，而CS-AKI患者血肌酐水平在術(shù)后24 h才出現(xiàn)明顯變化。進一步統(tǒng)計分析顯示，心臟手術(shù)患者3 h尿液[TIMP-2]×[IGFBP-7]對于鑒別AKI患者及非AKI患者具有良好的特異性和敏感性，術(shù)后24 h尿液[TIMP-2]×[IGFBP-7]特異性更佳。提示心臟術(shù)后3 h尿液[TIMP-2]×[IGFBP-7]可能是CS-AKI良好的早期預測指標。

綜上所述，本研究認為，CS-AKI的早期預警可以通過術(shù)后3 h尿液[TIMP-2]×[IGFBP-7]來進行，可實施早期原因分析及干預，若患者術(shù)后24 h尿液[TIMP-2]×[IGFBP-7]繼續(xù)增高，提示患者AKI診斷成立，應(yīng)立即給予積極有效干預，以期改善預后。本研究為單中心小樣本研究，且未能對患者進行長期隨訪，未能評價患者遠期預后，具有一定的局限性。