張潤聲, 吳小燕, 郭建軍, 江瑞信, 劉志鋒, 雷炳喜

廣州市增城區(qū)人民醫(yī)院 1內(nèi)科, 2神經(jīng)內(nèi)科, 3影像科(廣東廣州 511300); 4中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院神經(jīng)外科(廣東廣州 510120)

急性缺血性卒中(actue ischemic stroke，AIS)靜脈溶栓治療的目的是盡早開通閉塞血管，使缺血腦組織盡快恢復(fù)供血，從而改善患者預(yù)后。然而，靜脈溶栓后的患者在進(jìn)行規(guī)范二級預(yù)防時仍有部分患者出現(xiàn)不良預(yù)后，包括復(fù)發(fā)和死亡。近年來，腦白質(zhì)病變評分(WML評分)對于溶栓患者近期預(yù)后不良研究較多[1]，但對于靜脈溶栓患者Willis環(huán)與WML關(guān)系及Willis環(huán)變異和WML對急性缺血性卒中遠(yuǎn)期預(yù)后研究甚少。本研究探討Willis環(huán)變異和WML與急性缺血性卒中靜脈溶栓后1年預(yù)后情況的相關(guān)性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2016年1月至2018年10月廣州市增城區(qū)人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科予阿替普酶(rt-PA)行靜脈溶栓治療的急性缺血性腦卒中患者，其入選標(biāo)準(zhǔn)均參照中國急性缺血性腦卒中診治指南2014[2]：(1)年齡>18歲;(2)由缺血性腦卒中導(dǎo)致的神經(jīng)功能缺損癥狀;(3)發(fā)病<4.5 h;(4)無指南規(guī)定的溶栓禁忌證;(5)患者或家屬簽署溶栓知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)未完成頭顱MR平掃及MRA檢查；(2)心源性栓塞、其他原因或不明原因缺血性卒中(TOAST分型)；(3)患者或家屬不同意隨訪的失訪者；(4)合并多發(fā)性硬化、炎癥性疾病、自身免疫性疾病、腫瘤等引起腦白質(zhì)變性疾病。

1.2 Willis環(huán)形態(tài)的檢測及WML評分 根據(jù)患者頭顱MRA結(jié)果采用Krubbe-Hartkam[3]分型標(biāo)準(zhǔn)，將Willis環(huán)分為完整型、部分完整型、不完整型3組。其中，完整型是指Willis環(huán)各組成血管均連續(xù)顯示，可觀察到血管起止點(diǎn)；部分完整型是指前后環(huán)有部分不完整；不完整型指前后均不完整。Willis環(huán)血管缺如和血管發(fā)育不良統(tǒng)稱為變異組。腦室周圍及深部白質(zhì)病變情況根據(jù)MRI T2加權(quán)像進(jìn)行評價，按Fazekas量表[4]進(jìn)行分級，見表1；兩部分的分?jǐn)?shù)相加計算總分，0～6分。所有數(shù)據(jù)都由兩位神經(jīng)放射科醫(yī)師進(jìn)行評估。

表1 Fazekas量表

1.3 溶栓實施及隨訪 本研究患者均給予rt-PA進(jìn)行溶栓治療，劑量為0.9 mg/kg(最大劑量90 mg)。溶栓24 h后復(fù)查頭顱CT排除腦出血后給予抗血小板治療。對入選患者溶栓后均遵守醫(yī)囑進(jìn)行二級預(yù)防控制危險因素，分別在3、6、12個月進(jìn)行電話隨訪，根據(jù)患者是否發(fā)生復(fù)發(fā)或死亡，分為預(yù)后良好和預(yù)后不良組(復(fù)發(fā)/死亡)。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 使用SPSS 17.0統(tǒng)計軟件，運(yùn)用F檢驗、2檢驗、Spearman相關(guān)性分析對不同組別患者的基礎(chǔ)資料、生理和生化指標(biāo)進(jìn)行對比分析；對影響患者預(yù)后(復(fù)發(fā)/死亡)的相關(guān)危險因素采用二分類多因素logistic回歸分析，顯著性水平α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 一般情況 本研究收集患者232例，男172例，女60例，年齡(61.9±11.7)歲；其中合并糖尿病38例(16.4%)，高血壓194例(83.6%)，冠心病29例(12.5%)，既往有吸煙史62例(26.7%)。根據(jù)Fazekas量表，Willis環(huán)完整組30例(13.0%)，部分完整組144例(62.0%)，不完整組58例(25.0%)。對入組患者溶栓后1年進(jìn)行電話隨訪，預(yù)后良好組189例(81.5%)，預(yù)后不良組(復(fù)發(fā)或死亡)43例(18.5%)。

2.2 Willis環(huán)形態(tài)特征患者臨床特征比較 通過單因素發(fā)現(xiàn)，與完整組相比，Willis變異組(包括部分完整和不完整組)的性別(男性)差異有統(tǒng)計學(xué)意義(2=10.471，P=0.005)。與既往合并病史、吸煙史、溶栓時血壓及生化等差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表2。

表2 不同willis環(huán)組患者的臨床特征

2.3 Willis環(huán)形態(tài)特征與WML評分的比較 與Wilis環(huán)完整組相比，Wilis環(huán)變異(包括部分完整和不完整組)WML評分較高，且不完整組較部分完整評分高，包括DWML、PVWML和整體評分，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表3。

表3 Wilis環(huán)形態(tài)特征與WML的相關(guān)性

2.4 影響靜脈溶栓患者1年隨訪預(yù)后不良因素分析 預(yù)后不良(復(fù)發(fā)/死亡)與WML整體評分(rs=0.155，P=0.018)、Willis變異(rs=0.162，P=0.014)、溶栓前血糖(rs=0.147，P=0.030)相關(guān)。與年齡、性別、合并冠心病、合并高血壓、總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、尿酸(UA)、纖維蛋白原(FIB)水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。將差異有統(tǒng)計學(xué)意義的因素(WML整體評分、Willis變異、溶栓前血糖)作為自變量進(jìn)行二分類多因素的logistic逐步回歸分析發(fā)現(xiàn)，WML整體評分(95%CI=1.003～1.432)、Willis變異(95%CI=1.032～3.497)是急性缺血性腦卒中溶栓患者預(yù)后不良的相關(guān)危險因素。見表4。

表4 急性缺血性腦卒中靜脈溶栓預(yù)后不良因素logistic回歸分析

3 討論

腦卒中是目前我國成人致死、致殘的首位病因，具有發(fā)病率高、致殘率高、病死率高和復(fù)發(fā)率高的特點(diǎn)；缺血性腦卒中占總卒中近70%[5]。按目前國內(nèi)外治療指南，在發(fā)病4.5 h內(nèi)采用rt-PA溶栓治療，可以改善AIS患者的預(yù)后，降低其長期病死率；然而，目前針對rt-PA治療后的中遠(yuǎn)期預(yù)后相關(guān)預(yù)測因素尚未完全明確。本研究探討Willis環(huán)變異和腦白質(zhì)病變評分(WML)對AIS患者行rt-PA溶栓1年后的預(yù)后影響，旨在溶栓前預(yù)估出AIS患者中遠(yuǎn)期可能的預(yù)后，將對急診醫(yī)生及家屬做出正確的抉擇具有指導(dǎo)性意義。

Willis環(huán)是大腦動脈的一級側(cè)支循環(huán)，它是AIS發(fā)生時最先起血流代償作用的血管環(huán)[6]，它作為顱內(nèi)最重要的側(cè)支循環(huán)途徑，其不完整性會導(dǎo)致腦缺血時遠(yuǎn)端動脈不能得到有效的血流補(bǔ)償。以往研究顯示，腦血管的Willis環(huán)變異率較高，完整率約36%～54%[7]；而本研究結(jié)果中的Willis環(huán)完整率為13%，與以往相比較低，可能存在兩方面的原因：首先，本研究入組為急性缺血性腦卒中溶栓患者，并非健康人群；其次，入選患者中以中老年人者居多，平均年齡(61.9±11.7)歲。既往研究顯示，女性的Willis環(huán)完整率高于男性，并且年齡越小，完整率越高[8]。本研究也顯示出與以往相一致的結(jié)果。本研究Willis環(huán)部分完整組男女性別比為112∶32，不完整組為45∶13，顯示出男性的Willis環(huán)不完整率明顯高于女性，這與既往研究結(jié)論是一致的。據(jù)此而言，男性的腦一級側(cè)支循環(huán)相對女性來說，血流代償能力相對不足。

WML指腦室周圍或皮質(zhì)下腦白質(zhì)斑點(diǎn)狀或斑片狀改變。本研究發(fā)現(xiàn)，Willis環(huán)變異(包括部分完整和不完整組)的AIS溶栓患者，其腦白質(zhì)損傷發(fā)生率較Willis環(huán)完整組高；尤其是不完整組，其DWML、PVWML評分較完整組明顯偏高，結(jié)果差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。Ryan等[9]研究報道，Willis環(huán)變異者較Willis環(huán)完整者發(fā)生腦白質(zhì)損傷率增加58%，大腦后動脈(PCA)缺失患者發(fā)生枕葉白質(zhì)病變更多(2.52vs. 1.34，P=0.014)。Saba等[10]研究發(fā)現(xiàn)，頸動脈病變患者Willis環(huán)常見變異區(qū)域與白質(zhì)損傷增加無關(guān)，而不常見的變異區(qū)域特別是當(dāng)2個或2個以上節(jié)段缺失時，腦白質(zhì)損傷體積和病變數(shù)量均增加，這與本研究前述結(jié)果基本一致，即不完整的Willis環(huán)與腦白質(zhì)病變程度呈正相關(guān)。Willis環(huán)變異導(dǎo)致WML增多的原因，可能與其導(dǎo)致腦灌注減少相關(guān)[11]。

此外，我們發(fā)現(xiàn)，影響AIS患者靜脈溶栓1年后的預(yù)后不良(復(fù)發(fā)/死亡)因素包括：WML整體評分和Willis變異。而WML整體評分反映腦白質(zhì)損傷的程度，結(jié)合本研究結(jié)果，表明腦白質(zhì)損傷是AIS患者靜脈溶栓后中長期預(yù)后不良的危險因素；其原因可能與其相對較高的出血轉(zhuǎn)化及癥狀性顱內(nèi)出血風(fēng)險有關(guān)，也可因白質(zhì)纖維素?fù)p傷影響肢體運(yùn)動功能恢復(fù)導(dǎo)致預(yù)后欠佳[11]。導(dǎo)致腦白質(zhì)損傷的病因很多，其中缺血性WML是最常見類型。本研究logistic回歸分析顯示，WML整體評分與AIS預(yù)后不良存在正相關(guān)的影響，這可能是由于缺血性WML長期處于低灌注狀態(tài)，從而導(dǎo)致血管透明樣變性、迂曲和延伸，進(jìn)一步加劇了血流動力學(xué)障礙，可增加卒中的復(fù)發(fā)和死亡風(fēng)險[12]。近期研究發(fā)現(xiàn)，腦白質(zhì)稀疏與缺血性卒中的復(fù)發(fā)密切相關(guān)[12]，導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙，影響患者預(yù)后及生活水平，這與本研究中腦室周圍及深部白質(zhì)損害程度高而導(dǎo)致預(yù)后不良是相符的。

本研究顯示，Willis環(huán)變異也是AIS患者靜脈溶栓后中長期預(yù)后不良的獨(dú)立危險因素之一。Willis環(huán)作為雙側(cè)大腦半球之間以及前后循環(huán)之間的主要代償通路，對缺血的血流代償起著重要的保護(hù)作用。既往研究表明，Willis環(huán)的完整性與腦卒中的嚴(yán)重程度密切相關(guān)，Willis環(huán)完整對AIS具有保護(hù)作用[13]，Willis環(huán)是保持足夠腦灌注的一個旁路通道，Arjal等[14]研究發(fā)現(xiàn)，Wilis變異(包括部分完整和不完整組)患者更容易發(fā)生缺血性卒中，特別是合并頸內(nèi)動脈病變患者，而本研究結(jié)果也提示W(wǎng)illis環(huán)變異后的不完整性更容易導(dǎo)致卒中復(fù)發(fā)或死亡的事件發(fā)生，我們推測其機(jī)制在于：在頸內(nèi)動脈閉塞患者中，Willis環(huán)內(nèi)可通過對側(cè)半球經(jīng)前交通動脈供應(yīng)補(bǔ)償性血流，也可由同側(cè)后交通動脈供應(yīng)補(bǔ)償血流；這種補(bǔ)償性血液供應(yīng)可以減少缺血后腦梗死核心的大小，從而降低預(yù)后不良的程度。常見的Wiliis變異，如前交通動脈和(或)后交通動脈缺失時，來自同側(cè)大腦后動脈或?qū)?cè)頸內(nèi)動脈的代償血流不足成為頸動脈閉塞相關(guān)缺血性卒中再灌注的阻礙因素，這可能導(dǎo)致更嚴(yán)重殘疾的結(jié)局[15]。

血糖升高是AIS溶栓后預(yù)后不良的傳統(tǒng)影響因素，本研究的多因素回歸分析也顯示出了與以往研究一致的結(jié)果。王瑋等[16]研究證實，神經(jīng)功能惡化組的糖尿病比例明顯高于非惡化組，溶栓前高血糖是AIS溶栓后早期神經(jīng)功能惡化的獨(dú)立影響因素。本研究表明高血糖也會影響到AIS溶栓后中遠(yuǎn)期的卒中復(fù)發(fā)以及死亡事件發(fā)生，導(dǎo)致預(yù)后不良。其發(fā)生機(jī)制可能是高血糖患者血高胰島素可降低纖溶活性，進(jìn)而降低血流再通率，并促進(jìn)乳酸、腦水腫、腦梗死面積增大、顱內(nèi)出血等，從而導(dǎo)致AIS神經(jīng)功能惡化[16]。

綜上所述，Willis環(huán)變異、腦白質(zhì)病變和高血糖是急性缺血性卒中靜脈溶栓中遠(yuǎn)期預(yù)后不良(復(fù)發(fā)/死亡)的危險因素，Willis環(huán)對于WML的發(fā)生和平衡顱內(nèi)血流具有重要的作用，這讓我們對AIS一級預(yù)防的可控因素及其中遠(yuǎn)期預(yù)后有了更進(jìn)一步的認(rèn)識。隨著對WML保護(hù)與損傷機(jī)制深入研究，對于不同程度WML的患者來說，改善顱內(nèi)及顱外動脈狹窄程度，保證大腦灌注在預(yù)防方面可能起到重要作用。由于本研究的局限性，未納入針對AIS另一項有效干預(yù)措施—介入治療的影響因素評估；同時，隨著研究的深入，今后我們還需要納入更大的樣本量、更長的觀察隨訪時間、更多影響AIS預(yù)后的混雜因素，以增加研究的可信度。