郭敏,魏凡,商中華
(1.山西醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院 普通外科,山西 太原 030001;2.吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院 消化內(nèi)科,吉林 長(zhǎng)春 130033)
肝門(mén)部膽管癌(hilar cholangiocarcinoma,HCCA)是源于膽管近端(主要位于左右肝管、肝總管)的惡性腫瘤,占膽道惡性腫瘤的6 0%~7 0%。該病發(fā)病隱匿,預(yù)后較差,目前無(wú)有效保守治療方法。根治性手術(shù)切除是為患者提供了長(zhǎng)期生存的唯一合適的治療方法。自1965年Klatskin[1]首次對(duì)肝門(mén)周?chē)懝馨┑难芯恳詠?lái),對(duì)其進(jìn)行了多種類(lèi)型的切除,從單純肝外膽管切除到伴胰十二指腸切除和不伴胰十二指腸切除的肝葉切除[2-3],肝葉聯(lián)合切除門(mén)靜脈聯(lián)合治療局部晚期HCCA于1965年在東京腫瘤研究所醫(yī)院首次成功實(shí)施[4]。經(jīng)過(guò)半個(gè)世紀(jì)的發(fā)展,肝門(mén)周?chē)懝馨┠壳叭匀皇荝0切除最困難的惡性腫瘤之一。由于肝門(mén)部特殊的解剖學(xué)位置及膽管癌的多極化浸潤(rùn)性生長(zhǎng)的生物學(xué)特性,HCCA容易縱向擴(kuò)展,導(dǎo)致侵犯肝門(mén)部血管[5]。血管侵犯一直是HCCA手術(shù)治療的主要障礙,傳統(tǒng)意義上腫瘤侵犯血管結(jié)構(gòu)意味著不可切除的疾病。然而,隨著微血管吻合技術(shù)和圍手術(shù)期管理的改進(jìn),有觀(guān)點(diǎn)[6]顯示選擇能夠符合該術(shù)式適應(yīng)證的患者進(jìn)行血管切除和重建,可以達(dá)到R0切除狀態(tài)和同等的長(zhǎng)期生存率。近年來(lái),一部分學(xué)者[7-8]表示對(duì)于聯(lián)合血管切除及重建會(huì)增加手術(shù)并發(fā)癥和術(shù)后病死率,也有學(xué)者[9-11]認(rèn)為聯(lián)合血管切除及重建在長(zhǎng)期生存率方面具有積極意義,但其術(shù)式的安全性、有效性及遠(yuǎn)期療效仍存在一定爭(zhēng)議[7,11],本研究就HCCA聯(lián)合血管切除及重建的安全性及近遠(yuǎn)期療效進(jìn)行了回顧并分析探討,以期臨床研究工作有所借鑒。
為了評(píng)估聯(lián)合血管與否之間關(guān)系的研究, 使用的英文檢索詞包括: Hilar Cholangiocarcinoma、Hilar Bile Duct Cancer、Klatskin Tumor、Vascular Resection、Hepatic Artery Resection、Portal Vein Resection;中文檢索詞包括:肝門(mén)部膽管癌、肝門(mén)膽管癌、Klatskin瘤、血管切除、肝動(dòng)脈切除、門(mén)靜脈切除。檢索Cochrane Library、PubMed、Embase、CBM、中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、維普數(shù)據(jù)庫(kù)。檢索規(guī)定期限為2009年1月1日—2019年1月1日。并結(jié)合文獻(xiàn)追溯的方法,手工檢索了其他相關(guān)出版物檢索到的相關(guān)文章的參考文獻(xiàn)。文獻(xiàn)檢索不受語(yǔ)言 限制。
1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn)(1) 研究類(lèi)型:在2009年1月1日—2019年1月1日發(fā)表并提供基礎(chǔ)數(shù)據(jù)的關(guān)于HCCA 根治術(shù)聯(lián)合血管切除重建的相關(guān)中英文文獻(xiàn)。(2) 研究對(duì)象:經(jīng)術(shù)后病理學(xué)檢查為HCCA的患者。(3)干預(yù)措施:對(duì)接受過(guò)HCCA 根治術(shù)的HCCA 患者,根據(jù)手術(shù)治療中聯(lián)合受累血管切除(血管切除組)與未切除血管(對(duì)照組)進(jìn)行比較,前者包括肝動(dòng)脈切除及重建和門(mén)靜脈切除及重建;又將HCCA 患者分為R0切除組與R1切除組。 (4) 文獻(xiàn)必須記錄相關(guān)1 項(xiàng)或多項(xiàng)術(shù)后評(píng)價(jià)指標(biāo)手術(shù)的安全性(并發(fā)癥發(fā)生率、病死率)、有效切除性(R0切除率)及近遠(yuǎn)期療效(第1、3、5年總體生存率、R0與R1的5年生存率。(5) 若發(fā)現(xiàn)重復(fù)文獻(xiàn),僅納入其中1 項(xiàng)。
1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)(1) 行姑息性手術(shù)或沒(méi)有對(duì)照的聯(lián)合血管切除重建根治書(shū)的文獻(xiàn);(2) 分組不明確、觀(guān)察指標(biāo)不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn);(3)原始數(shù)據(jù)不完整的文獻(xiàn);(4) 個(gè)案報(bào)告、病例數(shù)<10例;(5) 重復(fù)發(fā)表或數(shù)據(jù)重疊的文獻(xiàn)。
由2名評(píng)價(jià)者獨(dú)立檢索并查看每1篇文獻(xiàn),若存在爭(zhēng)議,通過(guò)與所有作者的討論解決了分歧。從符合的研究提取以下數(shù)據(jù):第一作者、發(fā)表日期、所在的國(guó)家地區(qū)、研究類(lèi)型、病例數(shù)量、分組類(lèi)型及各項(xiàng)結(jié)果等。采用紐卡斯堡-渥太華量表(NOS)對(duì)入選文獻(xiàn)的質(zhì)量進(jìn)行了評(píng)定。此量表為星級(jí)評(píng)定。此表以分?jǐn)?shù)代表☆,滿(mǎn)分為9顆☆,5~9顆☆為相對(duì)高質(zhì)量的文章。本文所納入文獻(xiàn)均≥5分。
應(yīng)用RevMan 5.3.5軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)數(shù)資料采用比值比(odds ratio,OR)及其95%可信區(qū)間(confidence interval,CI)對(duì)合并效應(yīng)量進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析,若無(wú)法直接從原文獲取生存率的相關(guān)指標(biāo),則采用Engauge Digitizer version 2.5軟件從生存曲線(xiàn)上提取對(duì)應(yīng)生存率,再進(jìn)行合并分析。通過(guò)I2值,對(duì)異質(zhì)性進(jìn)行分析,若異質(zhì)性檢驗(yàn)P>0.05,I2<50%表明各研究間無(wú)明顯異質(zhì)性,分析采用固定效應(yīng)模型。若I2>5 0%,P <0.0 5 存在異質(zhì)性,則要采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析并進(jìn)行敏感性分析或亞組分析。除了進(jìn)行總體分析之外,本研究還進(jìn)行了部分分層亞組分析:門(mén)靜脈切除亞組和對(duì)照組之間以及肝動(dòng)脈切除亞組和對(duì)照組之間的比較,以探索不同血管切除重建的干預(yù)措施對(duì)于術(shù)后各項(xiàng)指標(biāo)的影響。以漏斗圖判斷發(fā)表 偏倚。
初步檢索到相關(guān)文獻(xiàn)2 312篇,其中中文文獻(xiàn)1 798篇,外文數(shù)據(jù)庫(kù)檢索514篇。通過(guò)去除重復(fù)文獻(xiàn)、閱讀標(biāo)題及摘要排除與研究無(wú)關(guān)的文獻(xiàn)、按照納入及排除標(biāo)準(zhǔn),最終入選18篇文獻(xiàn)[5,8,12-27], 均為回顧性研究,其中英文文獻(xiàn)17篇,中文文獻(xiàn) 1篇。檢索流程詳見(jiàn)圖1。累計(jì)樣本量為3 260例,其中血管切除組904例(肝動(dòng)脈切除亞組:237例,門(mén)靜脈切除亞組:560例,2項(xiàng)研究未分亞組),對(duì)照組2 356例。各項(xiàng)研究基本特征及文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)分見(jiàn)表1。
圖1 文獻(xiàn)檢索流程圖Figure 1 Literature screening process
表1 納入研究的基本特征及文獻(xiàn)質(zhì)量Table 1 The general characteristics and quality of the included studies
表1 納入研究的基本特征及文獻(xiàn)質(zhì)量(續(xù))Table 1 The general characteristics and quality of the included studies (continued)
2.2.1 術(shù)后總體并發(fā)癥發(fā)生率10 篇文 獻(xiàn)[5, 13, 16, 19, 21-24, 26-27]報(bào)道了術(shù)后總體并發(fā)癥發(fā)生率。分析結(jié)果顯示:血管切除組和對(duì)照組術(shù)后總體并發(fā)癥發(fā)生率分別為57.38%、49.66%,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=1.09,95% CI=0.78~1.54,P=0.61)(圖2)。亞組分析結(jié)果表明,在術(shù)后總體并發(fā)癥方面,肝動(dòng)脈切除亞組和門(mén)靜脈切除亞組發(fā)生率分別為59.56%、62.59%,各自對(duì)比對(duì)照組,無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(OR=1.18,95% CI=0.81~1.73,P=0.40;OR=1.18,95% CI=0.81~1.73,P=0.31)。 在 術(shù)后有關(guān)并發(fā)癥,即血管并發(fā)癥、肝衰竭、肝膿腫中,對(duì)比血管切除組和對(duì)照組,肝功能衰竭方面(發(fā)生率為12.93% 和17.54%),差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=0.84,95% CI=0.56~1.24,P=0.36),血管并發(fā)癥和肝膿腫方面(發(fā)生率分別為3.98%和0.16%、10.52% 和2.76%),存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(OR=6.79,95% CI=2.16~21.38,P=0.01;OR=7.47,95% CI=2.63 ~21.18,P=0.01) (表2)。
圖2 血管切除組與對(duì)照組術(shù)后總體并發(fā)癥發(fā)生率比較Figure 2 Comparison of the incidence rates of overall postoperative complications between vascular resection group and control group
表2 術(shù)后總體并發(fā)癥亞組分析Table 2 Subgroup analysis of the overall postoperative complications
2.2.2 術(shù)后病死率13 篇文獻(xiàn)[5,8,12-14,16-17,19,21-25]報(bào)道了術(shù)后病死率。分析結(jié)果顯示:血管切除組和對(duì)照組術(shù)后病死率分別為7.23% 和7.60%,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=1.27,95% CI=0.84~1.93,P=0.25)(圖3)。
圖3 血管切除組與對(duì)照組術(shù)后病死率比較Figure 3 Comparison of the mortality rates between vascular resection group and control group
2.2.3 1、3、5年總體生存率分別有14篇[5,8,12-14,16,18-19,21-24,26-27]、15 篇[5,8,12-14,16,18-24,26-27]、 15篇文獻(xiàn)[5,8,12-16,18-21,23-25,27]報(bào)道了第1、3、5年總體生存率。分析結(jié)果顯示:血管切除組和對(duì)照組在第1、3、5年總體生存率分別為69.96%、33.04%、19.55% 和74.65%、40.16%、27.48%,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=0.69,9 5% C I=0.5 6 ~0.8 5,P=0.0 1;O R=0.6 2, 9 5% C I=0.5 2 ~0.7 5,P=0.0 1;O R=0.6 1, 95% CI=0.49~0.76,P<0.000 1)。5年總體生存率比較見(jiàn)圖4。亞組分析結(jié)果表明,在5年總體生存率方面,門(mén)靜脈切除亞組對(duì)比對(duì)照組(5年生存率為25.30% 和26.74%)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(OR=0.89,95% CI=0.68~1.17,P=0.42),肝動(dòng)脈切除亞組對(duì)比對(duì)照組(5年生存率為13.75% 和23.06%),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=0.44,95% CI=0.30~0.67,P=0.01)(表3)。
2.2.4 R0切除率6 篇文獻(xiàn)[8,13,16,19,21,24]報(bào)道了R0切除率。分析結(jié)果顯示:血管切除組和對(duì)照組的R0切除率分別為74.62%、73.79%%,無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=0.96,95% CI=0.66~1.40,P=0.84) (圖5)。
2.2.5 R0與R1切除的5年生存率13篇文獻(xiàn)[5,8,12-18,20,23,26-27]報(bào)道了R0與R1切除的5年生存率。分析結(jié)果顯示:R0切除組與R1切除組的 5年生存率分別為38.68%、12.84%,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=4.38,95% CI=3.38~5.68,P=0.000 1) (圖6)。
2.2.6 無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(N0)與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(N1)的5年生存率11 篇文獻(xiàn)[5,8,12,14-17,20,23,25,27]報(bào)道了N0與N1的5年生存率。分析結(jié)果顯示,N0組與N1組的5年生存率分別為29.13%、9.05%,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=5.02,95% CI=3.15~7.99,P=0.000 1)(圖7)。
圖4 血管切除組與對(duì)照組5年總體生存率比較Figure 4 Comparison of the 5-year survival rates between vascular resection group and control group
表3 5年總體生存率比較的分析亞組分析Table 3 Subgroup analysis of the 5-year survival rates
圖5 血管切除組與對(duì)照組R0 切除率比較Figure 5 Comparison of the R0 resection rates between vascular resection group and control group
圖6 R0 切除組與R1 切除組5年生存率比較Figure 6 Comparison of the 5-year survival rates between R0 resection group and R1 resection group
圖7 N0 組與N1 組的5年生存率比較Figure 7 Comparison of the 5-year survival rates between N0 group and N1 group
發(fā)表偏倚進(jìn)行漏斗圖分析,由于血管切除組和對(duì)照組研究較多,最后選用納入文獻(xiàn)最多的 第3年總體生存率的比較分析,其結(jié)果顯示如下:圖示對(duì)稱(chēng)較好。其他效應(yīng)指標(biāo)Meta分析納入的原始文獻(xiàn)總數(shù)<10,故未發(fā)表偏倚(圖8)。
圖8 血管切除組與對(duì)照組3年總體生存率的Meta 分析漏斗圖Figure 8 Funnel plot for Meta-analysis of the 3-year survival rates of vascular resection group and control group
由于肝門(mén)部的復(fù)雜的解剖結(jié)構(gòu)、膽管與肝門(mén)部血管及肝實(shí)質(zhì)的相毗鄰,腫瘤常常會(huì)侵犯到鄰近的肝葉和血管,使得手術(shù)操作難度上升,術(shù)中難以達(dá)到陰性切緣,加之確診HCCA的患者多半會(huì)存在血管浸潤(rùn)的情況,尤其是肝動(dòng)脈的侵犯比例較高,所以HCCA的手術(shù)治療是具有極大挑戰(zhàn)。然而,隨著手術(shù)技術(shù)和圍手術(shù)期管理的改進(jìn),選擇能夠耐受該手術(shù)的患者進(jìn)行血管切除和重建,為達(dá)到R0切除狀態(tài)和同等的長(zhǎng)期生存率提供了一種選擇。目前聯(lián)合血管切除及重建對(duì)具有血管侵犯的HCCA的患者的治療方式被眾多學(xué)者逐步的認(rèn)可,但對(duì)于其所能帶來(lái)的有關(guān)臨床效果尚未達(dá)成明確共識(shí)。
肝臟是體內(nèi)以代謝功能為主的一個(gè)器官,而肝動(dòng)脈及門(mén)靜脈為肝臟提供大約30%~70%的血液供應(yīng)量,一旦血管不合理切除重建將會(huì)導(dǎo)致肝組織缺血性損傷,就增加相關(guān)血管并發(fā)癥(栓塞、狹窄、吻合口瘺)的發(fā)生率,影響手術(shù)治療效果及其整體預(yù)后。聯(lián)合血管切除及重建在理論上會(huì)增加手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)和術(shù)后各項(xiàng)并發(fā)癥的發(fā)生率及病死率。Matsuyama等[16]認(rèn)為血管切除與重建有關(guān)常見(jiàn)的并發(fā)癥,除了血管相關(guān)的并發(fā)癥(栓塞、狹窄、吻合口瘺),還有肝衰竭和肝膿腫為代表。而Hoffmann[13]表示血管切除并不是病死率的獨(dú)立預(yù)后因素。本研究結(jié)果表明:血管切除組在HCCA患者術(shù)后總并發(fā)癥發(fā)生率及病死率方面基本一致,無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。亞組分析結(jié)果表明:門(mén)靜脈切除亞組也未明顯增加HCCA患者術(shù)后總并發(fā)癥發(fā)生率。肝動(dòng)脈切除亞組在術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率較對(duì)照組高,但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。術(shù)后相關(guān)并發(fā)癥肝衰竭、血管并發(fā)癥、肝膿腫發(fā)生率比較,前者差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,后兩者存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。血管并發(fā)癥與肝膿腫在聯(lián)合血管切除后發(fā)生率較高??赡芘c納入的文獻(xiàn)樣本、血管重建后對(duì)肝臟血供或部分肝葉切除等的影響有關(guān)。聯(lián)合血管切除在總體安全性上還是較好的。研究[28]認(rèn)為由于近年血管外科的快速發(fā)展,針對(duì)肝動(dòng)脈、門(mén)靜脈等血管吻合成熟度較高,尤其是切取自體血管實(shí)施重建等,重建后的阻塞率較前明顯降低。故準(zhǔn)確評(píng)估肝功能,嚴(yán)格評(píng)估肝體積,完善的術(shù)前準(zhǔn)備和手術(shù)流程并結(jié)合個(gè)性化的治療方案是減少術(shù)后并發(fā)癥及病死率的關(guān)鍵。
本研究結(jié)果表明:血管切除組在第1、3、 5年總體生存率方面較對(duì)照組差。亞組分析結(jié)果表明:對(duì)比對(duì)照組,肝動(dòng)脈切除亞組在第5年總體生存率結(jié)果不佳,而門(mén)靜脈切除亞組則無(wú)明顯差異。血管切除組表現(xiàn)不佳,應(yīng)該主要?dú)w因于選擇偏倚。血管切除組多為進(jìn)展期HCCA患者,尤其是肝動(dòng)脈切除亞組,多半為Bismuth III、IV型,中晚期比例較高,而手術(shù)方面,這部分患者聯(lián)合血管切除率高,達(dá)81%~97%[14,29]。盡管聯(lián)合血管切除提高了HCCA的切除率,但由于該組患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率高,腫瘤惡性程度高所致侵襲轉(zhuǎn)移能力強(qiáng),導(dǎo)致總體生存率較低[27]。這可以解釋血管切除組在R0切除率差異不大的情況下,1、3、5年的總體生存率卻低于對(duì)照組。研究[29]顯示,雖然聯(lián)合肝動(dòng)脈切除的患者在總體生存時(shí)間方面,不如行傳統(tǒng)根治或門(mén)靜脈切除重建的患者,但高于姑息手術(shù)組,較之可以延長(zhǎng)約13個(gè)月的生存時(shí)間,與未接受手術(shù)切除的患者相比,R1的患者具有一定生存優(yōu)勢(shì)。故對(duì)HCCA患者實(shí)行常規(guī)手術(shù)治療,甚至為達(dá)R0切除的聯(lián)合血管的治療,雖帶來(lái)一定手術(shù)的風(fēng)險(xiǎn),同時(shí)也帶來(lái)較好臨床效果的預(yù)后。
對(duì)比對(duì)照組,血管切除組在R0切除率上保持一致。而聯(lián)合血管切除重建對(duì)R0切除率的提升是有一定作用的,使部分原本無(wú)法獲得手術(shù)機(jī)會(huì)的患者從中獲益。故聯(lián)合血管切除及重建對(duì)HCCA在手術(shù)治療方面是可以讓患者從中受益,尤其是Bismuth III、IV型的患者。雖然血管切除組在5年總體生存率較低,但在R0的切除率,與傳統(tǒng)根治術(shù)一致,是能夠提升這部分患者生存時(shí)間。同時(shí)也有研究表示包括血管切除和重建在內(nèi)的整體切除可以通過(guò)no touch技術(shù)進(jìn)行切除,這可能會(huì)減少腫瘤細(xì)胞的脫落和微栓塞,并通過(guò)聯(lián)合血管的切除可以提高生存率[18,30-31]。Abbas等[32]認(rèn)為了對(duì)比非血管切除,聯(lián)合門(mén)靜脈切除重建的患者并沒(méi)有明顯生存優(yōu)勢(shì),也在R0切除率方面的保持一致,而關(guān)于門(mén)靜脈切除的有效性已得到很好的證實(shí),相對(duì)姑息性切除,門(mén)靜脈切除有可能提高長(zhǎng)期生存率。與本研究結(jié)果相符。
本研究結(jié)果表明:對(duì)比R1組,R0組在5年生存率方面較高;HCCA根治性陰性切除邊緣是影響長(zhǎng)期預(yù)后的重要獨(dú)立危險(xiǎn)因素[33-36]。也有學(xué)者[31]認(rèn)為HCCA患者的預(yù)后跟R0切除、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、神經(jīng)筋膜浸潤(rùn)密切聯(lián)系。Hidalgo等[37]等研究顯示R0、R1切除HCCA的1、3、5年生存率分別為7 8%、64%、45%和60%、26%、26%,Hoffmann等[13]認(rèn)為單純根治術(shù)患者和合并門(mén)靜脈切除患者根治術(shù)的R0切除率和淋巴結(jié)清掃率相似。
對(duì)比N1,N0組在5年生存率方面較高。研究[38-41]認(rèn)為,淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是影響HCCA術(shù)后生存時(shí)間的重要因素,淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的組別較無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的組別預(yù)后較差。本研究R0組與N0組生存率較高的結(jié)果跟前者結(jié)論較為貼合。
綜上所述,HCCA根治性手術(shù)切除仍是HCCA患者獲得較好預(yù)后的唯一治療方法,HCCA根治術(shù)聯(lián)合血管切除及重建是總體可行的,可以提高R0切除率,改善患者預(yù)后。當(dāng)合并門(mén)靜脈侵犯時(shí),可以行聯(lián)合血管的R0切除不增加其術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率及病死率,也不會(huì)惡化預(yù)后。當(dāng)合并肝動(dòng)脈侵犯是手術(shù)R0切除的唯一障礙時(shí),不能簡(jiǎn)單地將其作為根治性手術(shù)的禁忌證,可以手術(shù)治療,但需慎重處理,目的使患者獲益。本研究納入的均為回顧性研究,由于各個(gè)研究類(lèi)型的不同、術(shù)者水平的差異以及納入文獻(xiàn)的異質(zhì)性,因此,有待大樣本、多中心、前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究近一步驗(yàn)證。