邰千慧，柳乾龍，童睿，姚涓川，崔巍

Carney綜合征(Carney complex，CNC)是一種罕見的常染色體顯性遺傳綜合征，其特征是皮膚和黏膜色素沉著病變，心臟、皮膚的黏液瘤及多發(fā)性內(nèi)分泌腫瘤。該病通常認(rèn)為是由位于17q22-24處編碼蛋白激酶A(PKA)的RⅠα調(diào)節(jié)亞基(PRKAR1A)基因的失活突變或大量缺失引起的，新近發(fā)現(xiàn)PRKACA及PRKACB基因也與該病相關(guān)。國內(nèi)以個案報道為主，為提高對該病的識別與診治水平，筆者將報道醫(yī)院收治CNC患者1例，并進(jìn)行文獻(xiàn)復(fù)習(xí)。

1 病例資料

患兒，男，3歲10個月，因面部痤瘡1年，外生殖器發(fā)育7個月，體毛增多3個月于2019年7月入院。體格檢查：患兒身高109 cm，體質(zhì)量20 kg，患兒面部、頸部及前胸部痤瘡，左側(cè)臉頰有淺褐色色素斑，面部、背部、四肢及會陰部毳毛增多，外生殖器Tanner分期4期。患兒母親否認(rèn)給患兒服用任何糖皮質(zhì)激素類藥物，無長期服藥史。入院查血清皮質(zhì)醇失去正常節(jié)律，8時、16時及24時皮質(zhì)醇分別為28.7 μg/dl，25.1 μg/dl及26.7 μg/dl。小劑量地塞米松抑制試驗(yàn)顯示次日8時皮質(zhì)醇未被抑制。采用3日法大劑量地塞米松抑制試驗(yàn)，首日8時皮質(zhì)醇為34.6 μg/dl，血清促腎上腺皮質(zhì)激素為2.9 pg/ml；第三日8時皮質(zhì)醇47.0 μg/dl，血清促腎上腺皮質(zhì)激素為2.1 pg/ml，結(jié)果顯示皮質(zhì)醇水平未被抑制反而升高?；純涸\斷ACTH非依賴性皮質(zhì)醇增多癥。增強(qiáng)CT顯示左側(cè)腎上腺內(nèi)側(cè)支軟組織結(jié)節(jié)(圖1)，右側(cè)腎上腺未見明顯異常。頭顱MR示垂體增大，垂體形態(tài)飽滿，高度為5.6 mm，上緣略膨隆，其內(nèi)未見明顯異常信號影(圖2)。雙側(cè)睪丸內(nèi)MR信號不均，T2內(nèi)可見略低信號影(圖3)。超聲顯示雙側(cè)睪丸內(nèi)低回聲結(jié)節(jié)，左側(cè)睪丸內(nèi)散在強(qiáng)回聲光點(diǎn)。甲狀腺超聲未見明顯異常。超聲心動圖顯示心內(nèi)結(jié)構(gòu)及血流未見明顯異常?；颊呋驒z測顯示在chr17:66511508-66551912區(qū)域疑似存在雜合缺失變異。根據(jù)臨床表現(xiàn)、影像學(xué)檢查和基因檢測，患兒Carney綜合征診斷明確?；純河?019年8月14日在全麻下行左側(cè)腎上腺切除術(shù)，病理結(jié)果顯示為“皮質(zhì)腺瘤”。術(shù)后1個月半隨訪，患兒體質(zhì)量較前下降1.2 kg，滿月臉消失，面部、軀干及四肢毳毛較前減少，面部痤瘡較前減輕；復(fù)查皮質(zhì)醇及ACTH水平均正常。

家系調(diào)查： 患兒父親32歲，2017年7月因突發(fā)頭暈、右側(cè)肢體運(yùn)動障礙，于外院診斷為“腦梗死”，超聲心動圖顯示左房黏液瘤、主動脈瓣二瓣化，行心房黏液瘤切取及腦梗死介入取栓術(shù)?；純鹤娓?6歲，2016年6月因氣短就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行超聲提示“心臟腫瘤”，行手術(shù)治療，手術(shù)及腫瘤性質(zhì)具體情況不詳。2018年1月再次因胸悶氣短診斷為右心房黏液瘤，并于全麻體外循環(huán)下行微創(chuàng)右房黏液瘤摘除術(shù)。患兒一位叔父及其子女無相關(guān)癥狀。家系圖見圖4。

2 文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

檢索有關(guān)文獻(xiàn)，截至2019年11月，我國病史完整的CNC患者共36例(包含本例)，包含家系15個，占報道總數(shù)的71.4%[1-21]。年齡分布在3歲10個月～66歲，平均(27.81±14.37)歲。其中男女患者各18例，年齡比較無顯著差異(P=0.812)。提及首發(fā)癥狀的27例CNC患者中，以皮質(zhì)醇增多相關(guān)癥狀為首發(fā)的最多(11例)，以心臟黏液瘤相關(guān)癥狀為首發(fā)的患者數(shù)次之(5例)?；颊叩呐R床表現(xiàn)不一，按器官系統(tǒng)分類，皮膚黏膜色素斑最常見(雀斑痣22例，藍(lán)斑2例)，占報道病例的66.7%；其次為腎上腺疾病所致的非ACTH依賴性皮質(zhì)醇增多癥(15例)及心臟黏液瘤(15例)，均占41.7%。典型的臨床表現(xiàn)還涉及心外黏液瘤、淺表性血管黏液瘤、皮下結(jié)節(jié)、頸動脈黏液瘤(8例)，甲狀腺病變(6例)，垂體病變(5例)，原發(fā)閉經(jīng)、月經(jīng)紊亂(5例)，骨質(zhì)損害(4例)，乳腺導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀瘤(1例)。另外，文獻(xiàn)中還提到的臨床表現(xiàn)有高血壓(4例)、糖尿病(7例)，可能與原發(fā)性色素結(jié)節(jié)性腎上腺皮質(zhì)病(PPNAD)所致的皮質(zhì)醇增多癥相關(guān)；視力損害4例，可能為心臟黏液瘤所致腦血管栓塞及垂體瘤等原因?qū)е?；身材矮?例，可能與腎上腺病變和睪丸病變相關(guān)；低血鉀2例；神經(jīng)纖維瘤1例。皮膚黏膜色素沉著斑報道為出生時即存在，而其他臨床表現(xiàn)隨患者的年齡出現(xiàn)時間不一。促使患者就診的大部分癥狀出現(xiàn)在10～30歲之間，而心臟黏液瘤和皮質(zhì)醇增多癥的發(fā)病年齡分布較廣，但后者的平均年齡稍小。

病變部位的影像學(xué)檢查、血清激素水平檢測(包括GH、PRL、糖皮質(zhì)激素、甲狀腺激素等)、地塞米松抑制試驗(yàn)、基因檢測對CNC的診斷有重要輔助作用。我國CNC患者基因檢測率為36.1%，基因突變率為100%。共檢測出基因突變22種，其中PRKAR1A突變20種，見表1。

表1 我國CNC患者基因突變情況

36例患者均以手術(shù)治療為主，針對不同病癥輔助以糖皮質(zhì)激素替代、溴隱亭、抗甲狀腺藥物等治療，5例患者因心臟黏液瘤、腎上腺結(jié)節(jié)及皮下黏液瘤等慢性進(jìn)展或復(fù)發(fā)進(jìn)行多次手術(shù)?；颊呤中g(shù)治療效果確切，僅8例進(jìn)行了隨訪。

3 討 論

3.1 流行病學(xué) 國內(nèi)外CNC發(fā)病率尚不明確。國外報道[22]男女比例為37%∶63%，女性患病比例似乎高于男性，而研究顯示CNC遵循孟德爾常染色體顯性遺傳定律，男女性別的比例差異可能是由于男性的睪丸病變影響了其生殖能力，國外統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示男性睪丸病變比例為75%。我國的案例報道中男女比例相當(dāng)，值得注意的是，我國男性睪丸病變的比例較低，僅為16.67%，在罕見病患者基數(shù)很小的基礎(chǔ)上，受樣本量的限制，這種由生育能力造成的患病性別差異可能難以顯現(xiàn)。國外報道的診斷年齡中位數(shù)為20歲，我國CNC患者的平均診斷年齡為(27.81±14.37)歲，然而追問病史，患者往往在多年前已經(jīng)開始出現(xiàn)相關(guān)的臨床癥狀。從區(qū)域分布來看，我國報道文獻(xiàn)來源均分布在醫(yī)療水平較發(fā)達(dá)地區(qū)，這說明在醫(yī)療水平相對落后地區(qū)的醫(yī)務(wù)工作者對該疾病的認(rèn)識還很不足。

3.2 發(fā)病機(jī)制 Carney綜合征是1985年由Carney及其同事系統(tǒng)分析了Mayo診所登記的40例患者的臨床資料后提出的，他們認(rèn)為這一組相對罕見的表現(xiàn)同時發(fā)生，提示了獨(dú)立的一種疾病，因而將這些特征綜合起來。對家系的研究發(fā)現(xiàn)，CNC符合孟德爾常染色體顯性遺傳，進(jìn)而發(fā)現(xiàn)了17號染色體長臂2區(qū)2帶至4帶(17q22-24)的PRKAR1A基因?yàn)樵斐蒀NC的突變位點(diǎn)。美國國立兒童健康與人類發(fā)育研究所(NICHD)對387個Carney綜合征家系的研究中已發(fā)現(xiàn)約117種PRKAR1A突變，其中無義突變、移碼突變和剪接位點(diǎn)突變占大多數(shù)。突變通過無義介導(dǎo)的mRNA降解(NMD)等機(jī)制引起PRKAR1A單倍劑量不足，或產(chǎn)生有缺陷的蛋白產(chǎn)物而致病[23]。PRKAR1A基因編碼c-AMP依賴性蛋白激酶A(PKA)的RⅠα調(diào)節(jié)亞基。PRKAR1A缺陷導(dǎo)致PKA的催化亞單位活性不受限制，最終引起細(xì)胞增殖和腫瘤形成。

另外，2號染色體短臂1區(qū)6帶(2p16)，以及PRKACA、PRKACB基因也被發(fā)現(xiàn)與CNC相關(guān)。近年來對心臟黏液瘤的患者研究發(fā)現(xiàn)，圍產(chǎn)期肌球蛋白(perinatal myosin)可作為發(fā)育開關(guān)，編碼該蛋白的MYH8基因的突變可能潛在地影響PRKAR1A基因，從而導(dǎo)致心臟腫瘤[24]。

文獻(xiàn)報道大約70%的患者存在家族史，有超過70%的CNC患者攜帶PRKAR1A基因突變，Horvath等建立了該基因突變的在線數(shù)據(jù)庫(http://PRKAR1A.nichd.nih.gov)，然而對于PRKAR1A基因突變情況在亞洲CNC患者中的作用還知之甚少[11]。我國CNC患者僅36.1%完成基因檢測，而這些患者均檢測出PRKAR1A基因突變，68.2%突變在HGMD數(shù)據(jù)庫(http://www.hgmd.cf.ac.uk)中尚未報道，70%突變在PRKAR1A 突變數(shù)據(jù)庫(http://PRKAR1A.nichd.nih.gov)中尚未報道，提示CNC基因突變可能存在人種的差異。值得注意的是，其中1例患者同時檢測出NF1和RECQL4基因突變。NF1基因編碼神經(jīng)纖維蛋白，是導(dǎo)致Ⅰ型神經(jīng)纖維瘤病的基因[11，25]。RECQL4屬于人類RECQ解旋酶家族，廣泛參與DNA的復(fù)制和損傷修復(fù)，其與多種腫瘤綜合征相關(guān)[26]。因而，NF1、RECQL4基因突變，或其他基因突變在多大程度上參與了CNC的發(fā)生發(fā)展仍有待商榷。綜合文獻(xiàn)報道，對CNC的認(rèn)識還很不完善，更多CNC患者的基因研究有助于揭示這種腫瘤綜合征的全面病因。

3.3 臨床表現(xiàn)與診斷 國外學(xué)者總結(jié)了CNC患者的癥狀、體征及家族史，提出主要和次要臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)，隨后在其基礎(chǔ)上制定如下標(biāo)準(zhǔn)[22，27]：具備主要標(biāo)準(zhǔn)的任意2項(xiàng)，或具備1項(xiàng)主要標(biāo)準(zhǔn)和1項(xiàng)次要標(biāo)準(zhǔn)即可臨床診斷。主要標(biāo)準(zhǔn)包括：(1)典型分布的斑點(diǎn)樣皮膚色素沉著(唇、結(jié)膜及內(nèi)外眥、陰道及陰莖黏膜)；(2)黏液瘤(皮膚和黏膜)或心臟黏液瘤；(3)乳房黏液瘤變性或脂肪抑制技術(shù)MR證實(shí)該病變；(4)PPNAD或Liddle試驗(yàn)中尿糖皮質(zhì)激素對地塞米松的反常陽性反應(yīng)；(5)GH瘤所致的肢端肥大癥；(6)大細(xì)胞鈣化性Stertoli細(xì)胞腫瘤(LCSCT)或超聲證實(shí)睪丸典型鈣化灶；(7)甲狀腺腫瘤(任何年齡)或青春期前超聲發(fā)現(xiàn)甲狀腺多發(fā)性低回聲結(jié)節(jié)；(8)沙礫體樣色素性神經(jīng)鞘膜瘤；(9)藍(lán)痣，多發(fā)性上皮藍(lán)痣；(10)多發(fā)乳腺導(dǎo)管腺瘤；(11)骨軟骨黏液瘤。次要標(biāo)準(zhǔn)：(1)一級親屬確診為CNC；(2)PRKAR1A基因的失活突變；(3)PRKACA或PRKACB的致病性突變。我國病例報道顯示，咖啡色色素沉著斑或稱雀斑痣(lentigines)所占比例最大(61.1%)，與國外報道基本一致(70%～80%)。腎上腺腫瘤尤其是PPNAD占比(41.7%)與國外報道相當(dāng)(25%～60%)，心臟黏液瘤占比(41.7%)略高于國外報道(20%～40%)[22]。我國CNC患者出現(xiàn)癥狀主要分布在10～30歲，然而許多患者確診的年齡往往更晚，這提示患者如果出現(xiàn)上述癥狀，同時存在家族史，應(yīng)當(dāng)考慮到CNC的可能。CNC尚需要與Carney三聯(lián)征相區(qū)別，二者可能會在名稱上產(chǎn)生混淆，后者是指胃上皮樣平滑肌瘤、腎上腺外功能性副神經(jīng)節(jié)瘤和肺多發(fā)錯構(gòu)瘤，食管的平滑肌瘤和腎上腺皮質(zhì)腺瘤也被作為 Carney 三聯(lián)征的一部分，并且至少有2種腫瘤并存，才能診斷[28]。另外，CNC還需與其他2種與皮膚色素斑相關(guān)的類似遺傳綜合征相鑒別：(1)Peutz-Jeghers綜合征，在嘴唇和口腔黏膜上也有色素沉著斑點(diǎn)，但同時胃腸道有良性錯構(gòu)瘤性息肉。(2)McCune-Albright 綜合征，表現(xiàn)為多發(fā)性骨纖維異樣增殖、非隆起性皮膚褐色色素沉著斑和外周性性早熟，且色素斑通常更大也更深[27]。必要時，突變基因檢測對明確診斷有重要意義。

PPNAD引起的皮質(zhì)醇增多癥相關(guān)臨床表現(xiàn)是促使我國CNC患者就診的首要原因之一。PPNAD的確診通常有賴于病理診斷。對非ACTH依賴的皮質(zhì)醇增多癥而影像學(xué)檢查雙側(cè)腎上腺未見明顯腫瘤者, 應(yīng)考慮到PPNAD 的可能。值得指出的是, 診斷PPNAD須除外非ACTH依賴性大結(jié)節(jié)樣腎上腺增生(AIMAH)，后者也是庫欣綜合征的少見病因, 典型CT表現(xiàn)為雙側(cè)腎上腺顯著增大伴多發(fā)凸出結(jié)節(jié)，結(jié)節(jié)大小不一，腎上腺的正常外形可被大結(jié)節(jié)破壞，結(jié)節(jié)呈密度均勻的軟組織密度影[29]。CNC還需與先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥(CAH)相鑒別，后者是因腎上腺皮質(zhì)激素合成途徑中酶缺陷而引起的常染色體隱性遺傳病，其中最常見的類型是21羥化酶缺乏(21-OHD)，單純男性化型(SV)的21-OHD可表現(xiàn)為假性性早熟，陰莖增大和陰囊色素沉著、陰毛發(fā)育，且因?yàn)锳CTH增多而出現(xiàn)不同程度的色素沉著，以皮膚皺褶處明顯，但CAH與CNC有本質(zhì)的不同，CAH是腎上腺皮質(zhì)激素的缺乏，而CNC則可發(fā)生非ACTH依賴的皮質(zhì)醇增多癥[30]。

心臟黏液瘤作為第二大首發(fā)癥狀，其年齡分布跨度大，起病較為隱匿，當(dāng)患者出現(xiàn)心悸、胸悶等癥狀時可能并沒有引起足夠的注意，有些甚至因暈厥、腦梗死就診才發(fā)現(xiàn)心臟黏液瘤；另一方面，心臟黏液瘤行手術(shù)治療后存在復(fù)發(fā)的可能性，定期復(fù)查心臟超聲對這類患者來說至關(guān)重要。

3.4 治療與預(yù)后 CNC的每一種病癥或腫瘤均需要單獨(dú)治療。對于心臟黏液瘤、PPNAD，手術(shù)治療均是最佳治療方式。GH垂體腫瘤可應(yīng)用生長抑素類似物或手術(shù)治療。對于甲狀腺結(jié)節(jié)，如果懷疑惡性推薦首先進(jìn)行細(xì)針穿刺細(xì)胞學(xué)檢查再進(jìn)一步治療。CNC的臨床表現(xiàn)譜在同一患者身上完全呈現(xiàn)出來可能需要經(jīng)歷很多年，密切隨訪將有助于改善預(yù)后，CNC患者最常見的死因可能與心臟黏液瘤的并發(fā)癥(如腦梗死、心律失常等)、轉(zhuǎn)移性沙礫體型黑色素性神經(jīng)鞘瘤、胰腺及其他部位的腫瘤相關(guān)[31]，因而推薦對已確診的患者定期行心臟超聲，頭顱、脊髓、胸腹部、腹膜后及骨盆的MR檢查，必要時可檢測GH、IGF-1、PRL和尿游離皮質(zhì)醇(UFC)，以及甲狀腺超聲等[22]。因此，未來的研究應(yīng)明確發(fā)病機(jī)制中更加精確的生化改變，以便更好地預(yù)防及治療CNC。