劉旭珂,侯家保綜述 夏中元審校

隨著當今社會快速發(fā)展和人們生活工作壓力不斷增高，全世界數(shù)百萬人每天都在經(jīng)歷睡眠不足，睡眠剝奪(sleep deprivation, SD)經(jīng)常發(fā)生。睡眠剝奪和認知障礙在老年人中尤為常見，越來越多的證據(jù)表明，睡眠和認知功能之間存在潛在的聯(lián)系，睡眠剝奪會對機體健康產(chǎn)生近期和遠期多方面的負面影響，包括增加患肥胖、腦卒中、糖尿病、心血管疾病和永久性認知缺陷等的風險。其中，認知功能損害被認為是睡眠剝奪導(dǎo)致的嚴重不良后果之一[1-4]。因此，針對SD與認知功能障礙的關(guān)系及相關(guān)機制進行綜述，有助于開發(fā)新的策略來改善睡眠剝奪對認知的負面影響，并對更深入的科學研究起到一定的啟發(fā)作用。

1 睡眠與睡眠剝奪

睡眠是維持神經(jīng)功能正常運轉(zhuǎn)的關(guān)鍵基礎(chǔ)，受睡眠穩(wěn)態(tài)和晝夜節(jié)律共同調(diào)控[5]。睡眠/覺醒節(jié)律是由位于下丘腦內(nèi)側(cè)的視交叉上核(SCN)驅(qū)動，其控制開關(guān)涉及多個大腦區(qū)域，包括下丘腦前部、基底前腦和下丘腦外側(cè)區(qū)。大多數(shù)哺乳動物的睡眠由非快速動眼睡眠和快速動眼睡眠2種不同的睡眠形式組成。不同形式的睡眠對神經(jīng)功能的維持各不相同，非快速動眼睡眠對促進生長、消除疲勞等具有重要意義，而快速動眼睡眠則側(cè)重于神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育、學習和記憶的形成與維持。充足的睡眠有利于神經(jīng)系統(tǒng)穩(wěn)定運轉(zhuǎn)，而睡眠剝奪則損害神經(jīng)功能[6]。

隨著社會的發(fā)展，SD不僅存在于老年群體，更延伸到其他年齡段的人群，成為普遍性的社會問題之一。SD主要與睡眠的時間和類型異常明確相關(guān)，包括完全睡眠剝奪(無睡眠)，長期睡眠受限及睡眠中斷/睡眠碎片。在SD期間，睡眠穩(wěn)態(tài)和晝夜節(jié)律相互作用失衡從而增加了睡眠壓力，可導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙方面的疾病，包括認知功能障礙、阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)、帕金森病(Parkinson’s disease，PD)等[7]，且多數(shù)研究認為SD還可加重上述疾病的進展。術(shù)前睡眠不足還提高了術(shù)后認知功能障礙的發(fā)病率，影響愈后，增加家庭和社會負擔[8]。

2 SD與認知功能障礙

認知是人最基本的心理反應(yīng)，是指人們獲取信息，并對信息進行加工處理及應(yīng)用的過程。它包括感覺、知覺、記憶、思維、想象和語言等。充足的睡眠對認知的形成與維持發(fā)揮重要作用，而睡眠剝奪會損害注意力、記憶力(尤其是短期記憶中的即刻記憶)及執(zhí)行能力等認知功能。

2.1 流行病學 當前人口老齡化問題形勢嚴峻，這也使得認知功能障礙的發(fā)病率一再攀升，其中AD是最常見的認知功能障礙疾病，占60%～70%[9]。2018年全球約有5千萬人患有AD，WHO根據(jù)AD患病率增長趨勢估計在2050年全球AD患病人數(shù)可能達到1.14億。然而有睡眠紊亂的人群罹患AD、認知功能障礙及亞臨床型AD的風險分別是正常人群的 1.55、1.65和 3.78 倍[10]。PD是發(fā)病率僅次于AD的第二大認知功能障礙疾病,目前中國65歲以上老年人的發(fā)病率接近于2%，并且有逐年增高的趨勢,據(jù)估計到2050年我國PD患者的人數(shù)將增加至800萬[11]。 認知功能障礙是PD最常見、最重要的非運動癥狀之一，高達90%的PD患者會經(jīng)歷各種形式的睡眠剝奪，且相關(guān)研究顯示，SD是致使PD發(fā)病的風險因素且加重PD患者的認知功能障礙程度[12]。還有證據(jù)表明，每晚睡眠時間少于或超過正常睡眠時間(6～8 h)的人群中約50%出現(xiàn)認知能力減弱的情況[13]?？梢姰惓５乃邔φJ知功能有很大的負面影響。

2.2 SD對認知功能的損害 急性和亞急性期的中重度創(chuàng)傷性顱腦損傷患者在住院期間會出現(xiàn)嚴重的SD情況(如失眠和睡眠碎片)，加重其認知功能損害，延長住院時間，影響愈后[14]。以往有研究報道，睡眠不足的受試者注意力相對不集中，測試反應(yīng)更快，錯誤率也更高[15]。與人們在警覺和注意等較低級認知領(lǐng)域中相同，SD對許多更高級別的認知能力也存在有害影響，如Chen等[16]發(fā)現(xiàn)SD改變了受試者在使用儀器進行任務(wù)培訓(xùn)過程中的學習策略，使個人更傾向于習慣性的控制反應(yīng)，而不是像睡眠足夠情況下更傾向于正確的結(jié)果。此外，影像學證據(jù)顯示，睡眠剝奪患者和對照組患者相比，額頂葉控制區(qū)、二級感覺處理區(qū)和丘腦區(qū)出現(xiàn)分散性改變，提示認知功能改變[17]。還有一項關(guān)于急性睡眠剝奪對青年男性軍人腦認知功能影響的研究顯示，急性睡眠剝奪12 h后內(nèi)隱記憶減退，24 h后外顯記憶減退，36、48 h后外顯及內(nèi)隱記憶均減退，可見急性睡眠剝奪會阻礙腦認知信息的加工過程,促使外顯及內(nèi)隱記憶消退，且因睡眠剝奪的不同時長對外顯及內(nèi)隱記憶的影響不同[18]。SD亦可對嚙齒類動物空間參考記憶、空間工作記憶及暗示學習等造成不良影響[19]。睡眠對包括昆蟲在內(nèi)的無脊椎動物也同樣重要，夜間睡眠不足會降低蜜蜂擺尾舞信號的準確性和成功返回蜂巢的幾率，導(dǎo)致果蠅短期和長期記憶缺陷[20]。明確睡眠與認知功能之間的關(guān)系及潛在機制，預(yù)防SD引起認知功能障礙的發(fā)生顯得十分重要。

2.3 SD導(dǎo)致認知功能障礙的相關(guān)機制

2.3.1 增強炎性反應(yīng)：自始至終，SD與炎性反應(yīng)和免疫功能有關(guān)。中樞神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)炎性反應(yīng)在神經(jīng)退行性疾病(包括AD、PD和多發(fā)性硬化癥等)的神經(jīng)細胞死亡過程中發(fā)揮重要作用。小膠質(zhì)細胞和星形膠質(zhì)細胞是中樞神經(jīng)系統(tǒng)主要的免疫炎性細胞，具有抗原呈遞和產(chǎn)生促炎或抗炎因子等多種功能[21]。SD通過激活膠質(zhì)細胞，引發(fā)大腦的炎性反應(yīng)增強，引起炎性因子(C反應(yīng)蛋白、白介素-1β、白介素-6和腫瘤壞死因子α等)的改變進而損害海馬依賴的學習記憶，導(dǎo)致認知功能的下降[22-24]。臨床前研究中報道，SD引起認知功能障礙組的外周血和不同腦區(qū)炎性標志物如白介素-1、白介素-6和腫瘤壞死因子α的升高[25]。另外王羲鳳等[8]研究顯示，術(shù)前SD可增加老齡小鼠術(shù)后認知功能障礙的發(fā)生率，其機制與激活海馬Toll樣受體4(TLR4)/核因子κB(NF-κB)信號通路誘發(fā)炎性反應(yīng)有關(guān)。一項Meta分析顯示[26]：較短的睡眠時間與較高水平的C反應(yīng)蛋白相關(guān)。長時間睡眠的極端情況與較高的C反應(yīng)蛋白和白介素-6水平也有關(guān)。由此可見，SD誘發(fā)炎性反應(yīng)增強，進而導(dǎo)致認知功能損壞，但睡眠時間減少并不是炎性反應(yīng)增強惟一的誘導(dǎo)因素，還有待更多深入的研究來解釋睡眠時間與炎性反應(yīng)及認知功能之間的關(guān)系。

2.3.2 改變突觸可塑性：突觸可塑性是指突觸的形態(tài)和功能可發(fā)生改變的特性，包括突觸的傳遞、發(fā)育和形態(tài)的可塑性。突觸生長和突觸可塑性對神經(jīng)回路的形成和成熟至關(guān)重要， SD可改變腦區(qū)成熟的神經(jīng)回路。突觸可塑性的改變是認知功能障礙主要的發(fā)生機制之一。長時程增強和長時程抑制是突觸可塑性的主要表現(xiàn)形式，是中樞神經(jīng)系統(tǒng)加工和存儲信息的主要機制。長時程增強依賴于環(huán)腺苷酸(cAMP)和蛋白激酶A(PKA)途徑，對記憶鞏固起關(guān)鍵作用。一些證據(jù)表明，SD 5h會造成海馬長時程增強減弱，引起環(huán)腺苷酸減少[27]。藥物遺傳學研究還證明通過特異性提高對SD敏感的海馬區(qū)域神經(jīng)元的環(huán)腺苷酸水平，可以改善SD引起的記憶損傷程度。樹突棘是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中突觸傳遞的主要部位，突觸可塑性與樹突棘的數(shù)目和形態(tài)密切有關(guān)。睡眠剝奪通過改變樹突棘的數(shù)目和形態(tài)來影響突觸可塑性，最終會影響大腦在認知、情緒和警覺性方面的功能[28]。大鼠海馬CA1區(qū)是信息處理和存儲的重要區(qū)域，有關(guān)嚙齒動物的實驗數(shù)據(jù)表明，睡眠剝奪后幼年大鼠海馬CA1區(qū)的樹突棘密度降低[29]，經(jīng)過5 h睡眠剝奪的成年小鼠CA1區(qū)神經(jīng)元上樹突棘數(shù)目減少和樹突長度顯著縮短，以及海馬區(qū)長時程增強減弱，這些結(jié)構(gòu)改變導(dǎo)致神經(jīng)元連通性減弱甚至喪失，破壞了海馬中信息的正確處理過程[30]?？偠灾?，這些研究表明，SD會導(dǎo)致長時程增強減弱及樹突棘喪失，進而損害突觸可塑性，影響大腦信息的鞏固和儲存。

2.3.3 誘導(dǎo)氧化應(yīng)激：氧化—抗氧化系統(tǒng)失衡是氧化應(yīng)激產(chǎn)生的主要原因。一旦活性氧和活性氮水平超過最佳水平，氧化應(yīng)激就會導(dǎo)致脂質(zhì)、蛋白質(zhì)和DNA的氧化損傷。大腦中抗氧化劑含量相對較低，且為了滿足對氧氣和能量的需求，還經(jīng)常發(fā)生各種氧化還原反應(yīng)，產(chǎn)生自由基[31]。此外，中樞神經(jīng)系統(tǒng)含有大量的不飽和脂肪酸和脂類，這些脂類和不飽和脂肪酸是氧化應(yīng)激的已知靶點。海馬區(qū)是負責學習和記憶的重要區(qū)域，據(jù)報道海馬區(qū)是氧化應(yīng)激最敏感的區(qū)域之一[32]。睡眠可促進抗氧化機制，正常情況下，活性氧和活性氮在體內(nèi)處于動態(tài)平衡，SD等有害刺激會生成大量自由基，一旦清除不及時，這些自由基就會損害神經(jīng)元，減少神經(jīng)元的數(shù)量，誘發(fā)細胞毒性，引起認知功能損傷[33]。Trivedi等[34]研究表明，SD一晚后，谷胱甘肽、ATP、半胱氨酸和同型半胱氨酸水平顯著降低，這種氧化還原狀態(tài)改變普遍存在于多種神經(jīng)退行性疾病中。硫化氫(H2S)是一種重要的神經(jīng)保護和調(diào)節(jié)劑，在氧化應(yīng)激中發(fā)揮神經(jīng)保護作用。SD可通過抑制海馬H2S的產(chǎn)生，并刺激海馬過度自噬來損害認知功能[35]。人參皂苷Rh2具有抗氧化性，有研究表明它逆轉(zhuǎn)了睡眠剝奪對空間記憶和非空間記憶的損害，可能機制是通過防止SD期間血清和大腦的氧化應(yīng)激損傷來實現(xiàn)的[33]。這些研究表明睡眠會導(dǎo)致慢性氧化應(yīng)激，抗氧化機制失效，氧化—抗氧化系統(tǒng)失衡，誘發(fā)神經(jīng)元損害，造成認知功能障礙。

2.3.4 調(diào)控組蛋白乙?；揎棧罕碛^遺傳修飾中的組蛋白乙酰化調(diào)節(jié)，已成為基因在初始記憶形成和再鞏固過程中的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因素。組蛋白乙酰化修飾調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄和蛋白質(zhì)合成，在學習和記憶形成過程中起著重要作用[36]。最近的證據(jù)表明，快速動眼SD改變了晝夜節(jié)律基因的表達，導(dǎo)致組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶/組蛋白去乙?；富钚燥@著失衡。組蛋白乙?；€(wěn)態(tài)失衡引發(fā)的轉(zhuǎn)錄失調(diào)可能導(dǎo)致可塑性和記憶功能的缺陷。Andrabi等[37]發(fā)現(xiàn)，組蛋白去乙?；敢种苿㏒AHA通過上調(diào)組蛋白乙酰化來阻止睡眠剝奪介導(dǎo)的表觀遺傳改變，從而逆轉(zhuǎn)由睡眠剝奪導(dǎo)致的突觸可塑性和記憶力的損傷。組蛋白去乙?；?負性調(diào)節(jié)海馬的突觸可塑性，從而影響記憶形成[38]。有研究證實，經(jīng)歷3天SD的Wistar大鼠出現(xiàn)空間記憶障礙，組蛋白乙?；胶徒M蛋白乙?；D(zhuǎn)移酶表達量降低，組蛋白脫乙?；?表達增加。與此同時，SD還降低了腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)啟動子中H3和H4的乙?；?，從而顯著下調(diào)BDNF的表達并削弱了參與信號傳導(dǎo)的關(guān)鍵BDNF活性。因此，組蛋白乙?；€(wěn)態(tài)失衡可能是SD誘導(dǎo)空間記憶障礙的重要機制之一，而且抑制組蛋白去乙?；缚赡軐D誘導(dǎo)的空間記憶和海馬功能障礙有保護作用[39]。

2.3.5 誘發(fā)神經(jīng)遞質(zhì)分泌異常：中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，突觸傳遞最重要的方式是神經(jīng)化學傳遞。參與睡眠控制的神經(jīng)遞質(zhì)是乙酰膽堿、多巴胺、5-羥色胺和一些神經(jīng)肽?？焖賱友?REM)睡眠對于鞏固記憶至關(guān)重要。相對慢波睡眠(SWS)來說，REM睡眠的特點是神經(jīng)遞質(zhì)乙酰膽堿像清醒時一樣高度活躍，它促進記憶形成中的一些突觸可塑性過程?？焖賱友蹠r期的SD，阻礙了乙酰膽堿與膽堿能受體的結(jié)合，對記憶鞏固影響顯著[40]。郭思媛等[41]研究發(fā)現(xiàn)，不同時長SD后大鼠下丘腦內(nèi)去甲腎上腺素、多巴胺水平均有下降，且隨著SD時間延長，表現(xiàn)出逐漸減少的趨勢; 五羥吲哚乙酸水平均有上升,且120 h SD組明顯高于正常睡眠組,五羥色胺水平均有升高,120 h、144 h組顯著升高。可見，SD可以使大鼠中樞去甲腎上腺素、多巴胺水平下降, 五羥吲哚乙酸、五羥色胺水平升高,且隨著SD時間的延長,變化更為明顯,這可能是SD損害認知功能的原因之一。

3 小結(jié)與展望

SD可對認知功能產(chǎn)生損傷，目前研究的相關(guān)機制多樣，是否有某一或某些機制占主導(dǎo)地位尚不清楚。目前有少數(shù)研究證實，通過運動、藥物等干預(yù)方法治療睡眠障礙引起的SD可以改善患者的認知功能。在這些機制研究的基礎(chǔ)上，未來的研究有望開發(fā)新策略來改善SD對認知功能障礙的影響。