李卿英（西安市第三醫(yī)院泌尿外科，西安 710082）

膀胱癌的發(fā)病率位于泌尿生殖系腫瘤的前列，在癌癥發(fā)病率中也排名第9 位，是男性最常見惡性腫瘤，全球年均新發(fā)膀胱癌病例可達(dá)40 萬(wàn)人[1-2]。臨床確診膀胱癌中，80%以上為上皮細(xì)胞癌，膀胱尿路上皮細(xì)胞癌具有早期可治，進(jìn)展期難愈，終末期具有高致死率的特點(diǎn)，故早期診斷和明確臨床分期對(duì)于改善膀胱尿路上皮細(xì)胞癌的預(yù)后具有重要意義[3-4]。目前，臨床分期評(píng)估仍是膀胱尿路上皮細(xì)胞癌治療方案制定的重要依據(jù)，病理活檢為膀胱尿路上皮細(xì)胞癌早期診斷和臨床分期評(píng)估的金標(biāo)準(zhǔn)，但其有創(chuàng)性限制了臨床應(yīng)用[5]。炎性反應(yīng)在腫瘤發(fā)生發(fā)展中起到了重要的作用，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)/淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)比率(neutrophil count/ lymphocyte count ratiom,NLR)、血小板計(jì)數(shù)/淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)比率(platelet count/lymphocyte count ratio,PLR)、單核細(xì)胞計(jì)數(shù)與淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)比 率(monocyte count to lymphocyte count,Ratio MLR)、紅細(xì)胞體積分布寬度(red blood cell volume distribution width,RDW)等炎性相關(guān)指標(biāo)應(yīng)用于各種腫瘤臨床預(yù)后判斷，但少見這些指標(biāo)應(yīng)用于早期臨床分期鑒別[6-7]。鑒于此，本研究通過(guò)觀察不同臨床分期膀胱尿路上皮細(xì)胞癌外周血NLR，PLR，MLR 和RDW 的表達(dá)情況，并分析外周血NLR，PLR，MLR 和RDW 在膀胱尿路上皮細(xì)胞癌臨床分期評(píng)估中的臨床價(jià)值。

1 材料與方法

1.1 研究對(duì)象 以2018年1月～2019年12月期間收治的118 例膀胱尿路上皮細(xì)胞癌病例為回顧性分析對(duì)象，納入標(biāo)準(zhǔn)：①所有病例均為初診病例；②患者臨床資料完整，包括臨床基線資料，病理分期資料及研究所需外周血指標(biāo)。病例組排除標(biāo)準(zhǔn)：有慢性炎癥，并發(fā)有其他惡性腫瘤、自身免疫性疾病、代謝功能異常及嚴(yán)重貧血病例。118 例膀胱尿路上皮細(xì)胞癌病例基線資料：男性73 例，女性45 例；平均年齡46.83±4.81(41～66)歲；臨床分期：TⅠ期34 例，TⅡ期28 例，TⅢ期31 例，TⅣ期25 例。不同臨床分期(TⅠ、TⅡ期、TⅢ期、TⅣ期)病例的基線資料(性別分布、平均年齡、體脂指數(shù)、吸煙分布、喝酒分布、并發(fā)癥分布)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，見表1。

表1 不同臨床分期膀胱尿路上皮細(xì)胞癌病例的基線資料分析表[n(%)，±s]

表1 不同臨床分期膀胱尿路上皮細(xì)胞癌病例的基線資料分析表[n(%)，±s]

類 別 TⅠ期(n=34) TⅡ期(n=28) TⅢ期(n=31) TⅣ期(n=25) F/χ2 P性別 男 21(61.76) 17(60.71) 19(61.29) 16(64.00)0.069 0.995女13(38.24) 11(39.29) 12(38.71) 9(36.00)年齡(歲) 48.41±3.84 48.56±3.80 48.38±3.79 48.51±3.86 0.812 0.831體脂指數(shù)(kg/m2) 28.12±3.01 28.34±3.03 28.48±3.08 28.52±3.01 0.618 0.914吸煙 吸 13(38.24) 12(42.86) 13(41.94) 8(32.00)6.468 0.091不吸 21(61.76) 16(57.14) 18(58.06) 17(68.00)喝酒 喝 6(17.65) 5(17.86) 5(16.13) 4(16.00)0.435 932不喝 28(82.35) 023(82.14) 26(83.87) 21(84.00)并發(fā)癥 心臟病 3(8.82) 2(7.14) 2(6.45) 2(8.00)2.455 0.982胃腸道疾病 4(11.76) 3(10.71) 4(12.90) 2(8.00)腦血管疾病 3(8.82) 1(3.57) 2(6.45) 1(4.00)其他 1(2.94) 1(3.57) 0(0.00) 0(0.00)

1.2 儀器與試劑 血細(xì)胞分析儀購(gòu)自維爾醫(yī)療器械[型號(hào)BC-6800，粵食藥監(jiān)械(準(zhǔn))字2012 第2400134 號(hào)]；乙二胺四乙酸二鉀購(gòu)自上海撫生實(shí)業(yè)有限公司[批文號(hào)(2018)X-120 號(hào)，規(guī)格100mg/瓶]；人抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體、人抗淋巴細(xì)胞胞漿抗體、人抗血小板胞漿抗體、人抗單核細(xì)胞胞漿抗體均購(gòu)自上海彩佑生物發(fā)展有限公司。

1.3 檢測(cè)方法 所有病例均于治療前清晨空腹采血2ml，乙二胺四乙酸二鉀抗凝，然后采用血細(xì)胞分析儀進(jìn)行中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板計(jì)數(shù)、單核細(xì)胞計(jì)數(shù)、RDW 等檢測(cè)，并計(jì)算NLR，PLR 和MLR。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 22.0 數(shù)據(jù)包進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析。年齡、RDW 表達(dá)水平等連續(xù)變化數(shù)據(jù)資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，多組間數(shù)據(jù)比較采用單因素重復(fù)方差分析，組間兩兩比較采用最小顯著差異Q 檢驗(yàn)分析。采用Spearman 秩相關(guān)性法分析外周血NLR，PLR，MLR，RDW 表達(dá)與臨床分期的相關(guān)性。采用受試者工作特征曲線法(Receiver Operating Characteristic curve,ROC) 分 析外周血NLR，PLR，MLR 和RDW 水平表達(dá)在臨床分期評(píng)估中的價(jià)值，以ROC 曲線最優(yōu)臨界點(diǎn)(最接近左上角點(diǎn))的坐標(biāo)值分別作為敏感度、特異度，以ROC 曲線下面積作為準(zhǔn)確度。設(shè)定P＜0.05 為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者不同臨床分期時(shí)外周血NLR，PLR，MLR，RDW 表達(dá)水平分析 見表2。隨著臨床分期的發(fā)展(TⅠ、TⅡ期、TⅢ期、TⅣ期)，外周血NLR，PLR，RDW 表達(dá)水平升高，外周血MLR 表達(dá)水平下降，經(jīng)單因素重復(fù)方差分析，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＜0.05)。對(duì)不同臨床分期(TⅠ、TⅡ期、TⅢ期、TⅣ期)病例的外周血NLR，PLR，MLR，RDW 表達(dá)兩兩比較，經(jīng)最小顯著差異法Q 檢驗(yàn)，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＜0.05)。

表2 不同臨床分期患者的外周血NLR，PLR，MLR，RDW 表達(dá)分析

2.2 患者不同臨床分期與外周血NLR，PLR，MLR 和RDW 間的相關(guān)性 經(jīng)Spearman 秩相關(guān)性分析，外周血NLR(r = 0.813，P=0.016)，PLR(r= 0.881，P=0.013)，RDW(r = 0.857，P=0.014) 與臨床分期呈正相關(guān)(P ＜0.05)。外周血NLR(r = -0.853，P=0.014)與臨床分期呈負(fù)相關(guān)，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＜0.05)。

2.3 患者臨床分期評(píng)估中外周血NLR，PLR，MLR，RDW 表達(dá)的意義 ROC 曲線數(shù)據(jù)見表3。外周血NLR，PLR，MLR，RDW 表達(dá)水平鑒別臨床分期的曲線位于參考線之上，且外周血NLR，PLR，MLR，RDW 在鑒別TⅠ期與TⅡ期、TⅡ期與TⅢ期、TⅢ期與TⅣ期的準(zhǔn)確度、敏感度和特異度均高于80%。

表3 外周血NLR，PLR，MLR，RDW 表達(dá)在臨床分期評(píng)估中的價(jià)值（%）

3 討論

病理因素和宿主因素均是影響惡性腫瘤病情進(jìn)展和臨床預(yù)后的重要因素，其中宿主因素分為腫瘤臨床分期及臨床病理分型等，而宿主因素分為機(jī)體功能狀態(tài)、病患年齡、并發(fā)癥等[8]。

在近年惡性腫瘤分子機(jī)制研究中，炎性因子與惡性腫瘤病理發(fā)展之間的關(guān)系研究較多，炎癥微環(huán)境在惡性腫瘤細(xì)胞增殖、腫瘤血管生成、腫瘤細(xì)胞免疫逃逸等方面均可起到重要的作用，炎性反應(yīng)所導(dǎo)致的病變微環(huán)境是腫瘤進(jìn)展過(guò)程中的一個(gè)關(guān)鍵性因素，全身性炎性反應(yīng)與腫瘤病理因素發(fā)展密切相關(guān)，甚至炎性抑制已經(jīng)成為惡性腫瘤臨床治療中的潛在靶點(diǎn)[9-10]。

在泌尿系惡性腫瘤研究中顯示，炎癥介質(zhì)細(xì)胞不僅可誘導(dǎo)膀胱尿路細(xì)胞癌的腫瘤細(xì)胞增殖，還通過(guò)組織腫瘤病理浸潤(rùn)和促進(jìn)腫瘤血管生成來(lái)導(dǎo)致膀胱尿路細(xì)胞癌病理轉(zhuǎn)移[11-12]。也有研究顯示，膀胱尿路細(xì)胞癌病理進(jìn)展可導(dǎo)致機(jī)體微環(huán)境破壞崩解，產(chǎn)生更強(qiáng)的非特異性炎性反應(yīng)和更多的炎癥介質(zhì)，進(jìn)而加劇膀胱尿路細(xì)胞癌病理進(jìn)展過(guò)程[13]。淋巴細(xì)胞在腫瘤病理發(fā)展中主要起到免疫監(jiān)視的作用，其可促進(jìn)CD4＋T 細(xì)胞增殖和抑制CD8＋T 細(xì)胞增殖，故淋巴細(xì)胞減少可使機(jī)體因炎性反應(yīng)而導(dǎo)致抗腫瘤能力的下降[16]。中性粒細(xì)胞在殺傷腫瘤細(xì)胞中可起到關(guān)鍵作用，其可在殺傷腫瘤細(xì)胞過(guò)程中釋放大量活性氧，也可分泌血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子，這在一定程度上有助于腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移和生長(zhǎng)，與腫瘤發(fā)展有著密不可分的關(guān)系[17]。單核細(xì)胞可在腫瘤免疫逃逸中扮演重要角色，臨床高表達(dá)可導(dǎo)致惡性腫瘤臨床預(yù)后不佳[18]。另外血小板也是腫瘤炎性反應(yīng)的重要指標(biāo)，其可分泌各種生長(zhǎng)因子刺激腫瘤細(xì)胞分化，特別是晚期惡性腫瘤患者臨床表現(xiàn)通常為血小板計(jì)數(shù)異常增高[19]。有研究顯示，機(jī)體紅細(xì)胞體積分布寬度也在腫瘤病理發(fā)展中起到關(guān)鍵性作用，當(dāng)機(jī)體處于高炎性反應(yīng)時(shí)，炎性因子如白介素-6、腫瘤壞死因子-α 等的大量分泌，可促進(jìn)機(jī)體氧自由基的生成，從而對(duì)機(jī)體紅細(xì)胞體積分布寬度帶來(lái)影響，同時(shí)也可導(dǎo)致紅細(xì)胞脆性增加和半衰期縮短，更可促進(jìn)腫瘤病理發(fā)展[20]。

從上述分析來(lái)看，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)/淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)比率(NLR)、血小板計(jì)數(shù)/淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)比率(PLR)、單核細(xì)胞計(jì)數(shù)與淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)比率(MLR)和紅細(xì)胞體積分布寬度(RDW)在膀胱尿路上皮細(xì)胞癌病理進(jìn)展過(guò)程中可起到重要作用。目前外周血NLR，PLR，MLR 和RDW 在各種惡性腫瘤病理發(fā)展和臨床預(yù)后評(píng)估中顯示了其臨床價(jià)值[14-15]，但少見這些指標(biāo)應(yīng)用于膀胱尿路上皮細(xì)胞癌的早期臨床分期鑒別中。本研究中顯示隨著臨床分期提升，外周血NLR，PLR，RDW 表達(dá)水平提升，外周血MLR 表達(dá)水平下降，且外周血NLR，PLR，RDW 與臨床分期呈正相關(guān)，外周血NLR 與臨床分期負(fù)相關(guān)(P ＜0.05)。這個(gè)研究結(jié)果提示著外周血NLR，PLR，MLR 和RDW 表達(dá)水平與膀胱尿路細(xì)胞癌臨床分期密切相關(guān)。本研究中還顯示，外周血NLR，PLR，MLR 和RDW 表達(dá)水平鑒別臨床分期的曲線位于參考線之上，且外周血NLR，PLR，MLR 和RDW 在鑒別TⅠ期與TⅡ期、TⅡ期與TⅢ期、TⅢ期與TⅣ期的準(zhǔn)確度、敏感度、特異度均高于80%，這個(gè)研究結(jié)果中提示外周血NLR，PLR，MLR 和RDW 在鑒別膀胱尿路上皮細(xì)胞癌臨床分期中也具有一定的臨床價(jià)值。

綜上所述，NLR，PLR，RDW 和MLR 均與膀胱尿路上皮細(xì)胞癌臨床分期密切相關(guān)，其在鑒別膀胱尿路上皮細(xì)胞癌臨床分期中也具有一定的臨床價(jià)值，可為臨床醫(yī)師治療方案和預(yù)后判定提供一定的參考。血細(xì)胞檢測(cè)NLR，MLR，PLR 和RDW 臨床獲取容易，無(wú)創(chuàng)傷性檢測(cè)，但也有其臨床應(yīng)用局限性，如這些炎性指標(biāo)獲取容易受到膀胱尿路上皮細(xì)胞癌患者其他炎癥及血液系統(tǒng)疾病等的影響，本研究作為單中心研究，雖然盡可能排除了其他炎癥及血液系統(tǒng)疾病等影響因素，但由于樣本量較小，故仍需后續(xù)大量樣本數(shù)據(jù)進(jìn)一步證實(shí)和完善。