麥瑞林 程芬 周衍國(guó) 陳巧露 楊志強(qiáng) 邱力哲

（廣東省東莞市企石醫(yī)院內(nèi)二科 東莞523500）

我國(guó)冠心?。–HD）和2 型糖尿病（T2DM）的發(fā)病率和死亡率逐年上升，而CHD 合并T2DM 在臨床上十分普遍[1]。T2DM 是CHD 獨(dú)立危險(xiǎn)因素，高血糖、胰島素抵抗、脂代謝紊亂及凝血系統(tǒng)異常等參與CHD 的病理、生理進(jìn)程，有研究指出尿酸（UA）、同型半胱氨酸（Hcy）和脂蛋白a（LPa）等高危因素在糖尿病代謝層面上導(dǎo)致冠脈病變更彌漫、心室重構(gòu)更早[2]。故臨床應(yīng)超越血糖控制為主，控制多重危險(xiǎn)因素以延緩心室重構(gòu)。但硝酸酯類、鈣離子拮抗劑等常規(guī)藥物不但不能提升患者缺血閾值，還會(huì)影響血流動(dòng)力學(xué)或產(chǎn)生副作用，導(dǎo)致患者耐受性差，影響疾病預(yù)后[3]。而曲美他嗪則能夠優(yōu)化心肌能量代謝，提

高缺血閾值且不影響血流動(dòng)力學(xué)[4]。本研究探討冠心病合并2 型糖尿病應(yīng)用曲美他嗪治療的效果及對(duì)尿酸、同型半胱氨酸和脂蛋白a 的影響?，F(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料和方法

1.1 一般資料 選取2018 年6 月～2020 年3 月于本院就診的70 例冠心病合并2 型糖尿病患者作為研究對(duì)象，隨機(jī)分為對(duì)照組和觀察組，每組35 例。對(duì)照組男19 例，女16 例；年齡45～73 歲，平均年齡（59.3±7.2）歲；病程2～6 年，平均病程（3.3±1.1）年；心絞痛分級(jí)：Ⅰ級(jí)12 例，Ⅱ級(jí)16 例，Ⅲ級(jí)5 例，Ⅳ級(jí)2 例；血脂水平：總膽固醇（4.28±0.91）mmol/L，三酰甘油（1.73±0.73）mmol/L；血糖水平：空腹血糖值（5.39±1.54）mmol/L，餐后2 h 血糖值（9.33±3.08）mmol/L；體質(zhì)量指數(shù)（25.91±2.46）kg/m2；其他心血管危險(xiǎn)因素：高血壓史23 例，超重15 例。觀察組男21 例，女14 例；年齡46～72 歲，平均年齡（58.6±6.8）歲；病程2～7 年，平均病程（3.4±1.3）年；心絞痛分級(jí)：Ⅰ級(jí)13 例，Ⅱ級(jí)14 例，Ⅲ級(jí)6例，Ⅳ級(jí)2 例；血脂水平：總膽固醇（4.35±0.86）mmol/L，三酯甘油（1.66±0.69）mmol/L；血糖水平：空腹血糖值（5.64±1.61）mmol/L，餐后2 h 血糖值（9.28±3.21）mmol/L；體質(zhì)量指數(shù)（25.87±2.31）kg/m2；其他心血管危險(xiǎn)因素：高血壓史21 例，超重17 例。兩組患者的年齡、性別、病程、心絞痛分級(jí)、血脂、血糖水平、體質(zhì)量指數(shù)及其他心血管危險(xiǎn)因素等一般資料相比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究已經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批通過(guò)。

1.2 入組標(biāo)準(zhǔn) （1）納入標(biāo)準(zhǔn)：與《內(nèi)科學(xué)》冠心病和2 型糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)相符；無(wú)相關(guān)藥物禁忌證。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：肝、腎功能異常；嚴(yán)重感染；患先天性心臟??；惡性心律失常；心功能Ⅱ級(jí)以上；腦血管意外；合并惡性腫瘤；有家族性高血脂或其他內(nèi)分泌系統(tǒng)疾??；處于妊娠期；有神經(jīng)、精神系統(tǒng)疾病。

1.3 治療方法 兩組均進(jìn)行糖尿病和冠心病常規(guī)治療，如硝酸鹽、β 受體阻滯劑、阿司匹林腸溶片等常規(guī)治療，觀察組以此為基礎(chǔ)聯(lián)合應(yīng)用鹽酸曲美他嗪片（國(guó)藥準(zhǔn)字H20083596）治療，20 mg/次，每天3次。兩組均治療12 周。

1.4 觀察指標(biāo) （1）兩組治療前及治療12 周后UA、Hcy、LPa 水平。所有患者均禁食12 h，次日清晨空腹采抗凝血樣4 ml，檢測(cè)UA、Hcy、LPa 水平。其中UA、LPa 采用西門子公司試劑盒檢測(cè)；Hcy 采用酶循環(huán)法試劑盒（北京華宇億康生物工程技術(shù)公司）檢測(cè)。（2）兩組治療期間出現(xiàn)的不良反應(yīng)包括惡心、嘔吐、失眠等，分別計(jì)算發(fā)生率并比較。（3）兩組治療效果。療效判定標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)治療后患者臨床癥狀完全或基本消失，心絞痛頻率降幅＞80%，且心電圖完全或基本恢復(fù)正常者為顯效；臨床癥狀有所改善，心絞痛頻率降幅≥50%，且心電圖顯示下移的ST 段有所回升（幅度＞0.05 mV）但尚未升至基線水平，倒置/低平的T 波變直立或變淺幅度＞25%者為有效；經(jīng)治療后臨床癥狀、心絞痛頻率無(wú)改善，心電圖無(wú)變化或ST 段、T 波改善程度未達(dá)到上述水平者為無(wú)效。治療總有效率=（顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 數(shù)據(jù)處理采用SPSS22.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件，計(jì)數(shù)資料以%表示，采用χ2檢驗(yàn)，UA、Hcy、LPa 等計(jì)量資料以（±s）表示，采用t檢驗(yàn)。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療效果對(duì)比 觀察組顯效率和總有效率均明顯高于對(duì)照組（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組治療效果對(duì)比[例（%）]

2.2 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況對(duì)比 觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率低于對(duì)照組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表2。

表2 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況對(duì)比[例（%）]

2.3 兩組治療前后UA、Hcy、LPa 水平對(duì)比 兩組治療前UA、Hcy、LPa 水平相比較，無(wú)顯著性差異（P＞0.05）；經(jīng)治療12 周后，觀察組上述指標(biāo)明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組治療前后UA、Hcy、LPa 水平對(duì)比（±s）

表3 兩組治療前后UA、Hcy、LPa 水平對(duì)比（±s）

LPa（mg/dl）治療前 治療12 周后觀察組對(duì)照組組別 n UA（μmol/L）治療前 治療12 周后Hcy（μmol/L）治療前 治療12 周后35 35 428.68±69.75 431.85±71.28 305.68±51.30 356.50±62.62 17.12±3.68 16.95±3.75 11.20±2.50 13.76±2.32 38.65±7.76 39.12±8.05 22.16±6.50 28.32±6.26

3 討論

中國(guó)心臟調(diào)查組調(diào)查報(bào)道，CHD 患者合并T2DM 的患病率為52.9%，約有80%的T2DM 患者死于心血管病變。有研究表明，T2DM 和CHD 的發(fā)病機(jī)制均建立在共同的基礎(chǔ)之上，即“共同土壤”學(xué)說(shuō)，常有多種危險(xiǎn)因素共存，在增加心血管事件和死亡率方面可產(chǎn)生疾病乘積效應(yīng)[5]。美國(guó)心臟學(xué)會(huì)（AHA）和我國(guó)心臟病學(xué)專家均指出糖尿病是冠心病的等危癥。美國(guó)Framingham 隊(duì)列研究顯示[6]，T2DM 合并CHD 發(fā)病率是非糖尿病的2～3 倍，而且冠脈病變更彌漫、嚴(yán)重而復(fù)雜，進(jìn)展更迅速，死亡風(fēng)險(xiǎn)增加3 倍。

LPa、Hcy 和UA 作為心血管疾病的危險(xiǎn)因素，在T2DM 患者代謝環(huán)節(jié)發(fā)揮重要致病作用。LPa 由低密度脂蛋白顆粒（LDL-C）與載脂蛋白A 共價(jià)結(jié)合而成，與血管內(nèi)皮的結(jié)合更牢固，并通過(guò)炎癥反應(yīng)、抑制纖維蛋白溶解促進(jìn)血栓形成，是CHD 的一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素。LPa 正常水平不超過(guò)30 mg/dl，如超過(guò)50 mg/dl 則心肌梗死發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)提高3～4 倍[7]。而Hcy 是蛋氨酸和半胱氨酸代謝過(guò)程中一個(gè)重要的中間產(chǎn)物，在體內(nèi)能被分解代謝，維持在較低濃度水平。研究表明，Hcy 是CHD 的重要獨(dú)立危險(xiǎn)因素，其致病機(jī)制與血管內(nèi)皮損傷和功能異常，血管平滑肌細(xì)胞增殖、遷移，促血小板凝聚，增加纖維蛋白酶生成及影響脂質(zhì)代謝等有關(guān)[8]。UA 是嘌呤代謝的最終產(chǎn)物，近年來(lái)作為CHD 的危險(xiǎn)因素并被應(yīng)用于評(píng)估CHD 患者預(yù)后，有研究指出UA 增加1 mg/dl，CHD 病死率增加12%。UA 通過(guò)炎癥反應(yīng)、胰島素抵抗、血小板黏滯度、內(nèi)皮功能紊亂、血管平滑肌細(xì)胞增殖及氧化損傷等[9]參與CHD 的病理進(jìn)程。

目前，治療CHD 的常規(guī)抗心絞痛藥物并不能提高缺血閾值，并且影響血流動(dòng)力學(xué)及存在較多副作用，患者耐受性差，嚴(yán)重影響患者預(yù)后。研究證實(shí)，區(qū)別于常規(guī)藥物，曲美他嗪可優(yōu)化心肌能量代謝，提高缺血閾值且不影響血流動(dòng)力學(xué)，從而更有效改善患者病情和預(yù)后。雖然脂肪酸是心肌主要的能量來(lái)源，但其效率比不上葡萄糖。相關(guān)研究分析顯示，曲美他嗪的作用機(jī)制是在線粒體中對(duì)參與脂肪酸β氧化的長(zhǎng)鏈3-酮酰基輔酶A 硫解酶（3-KAT）進(jìn)行選擇性抑制[10～12]，抑制脂肪酸氧化磷酸化，轉(zhuǎn)而促進(jìn)更高效率的葡萄糖氧化，缺氧心肌細(xì)胞的氧利用率及能量代謝得進(jìn)一步優(yōu)化；同時(shí)減輕心肌細(xì)胞酸中毒及鈣超載，保護(hù)心肌細(xì)胞[13]。而長(zhǎng)時(shí)間服用曲美他嗪還可降低氧自由基和內(nèi)皮素-1 水平，并促使一氧化氮含量提升，同時(shí)對(duì)炎癥反應(yīng)加以有效抑制，減輕心肌細(xì)胞與血管內(nèi)皮受損，有效改善心功能及心肌重構(gòu)。這些獨(dú)特的藥理學(xué)優(yōu)勢(shì)可彌補(bǔ)目前常規(guī)藥物的不足，臨床常與多種藥物聯(lián)合使用，能提高運(yùn)動(dòng)耐量，并減少硝酸酯類等常規(guī)藥物劑量，在抑制CHD心肌重構(gòu)中起著重要作用[14]。因此，美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)/ 美國(guó)心臟學(xué)會(huì)（ACC/AHA）、歐洲心臟病學(xué)會(huì)（ESC）都在各自《穩(wěn)定型心絞痛治療指南》中指出曲美他嗪可作為代謝類藥物用于治療心絞痛。本研究結(jié)果顯示，在改善患者心絞痛癥狀、心電圖等臨床療效方面，觀察組的總有效率尤其是顯效率均顯著高于對(duì)照組（P＜0.05）；且不良反應(yīng)低，但差異無(wú)顯著性（P＞0.05）。目前關(guān)于曲美他嗪的相關(guān)研究多停留在臨床療效層面，本研究從LPa、Hcy 和UA 代謝環(huán)節(jié)分子因素層面上進(jìn)行探討，治療前，患者LPa、Hcy和UA 均異常升高，說(shuō)明LPa、Hcy 和UA 作為心血管疾病危險(xiǎn)因素在T2DM 患者代謝環(huán)節(jié)發(fā)揮了重要致病作用，與目前臨床研究相一致，提示臨床上應(yīng)推廣聯(lián)合檢測(cè)LPa、Hcy 和UA，對(duì)評(píng)估療效、危險(xiǎn)分層等方面具有重要臨床意義；治療12 周后，LPa、Hcy和UA 均明顯下降，而觀察組明顯優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05），說(shuō)明在常規(guī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)合曲美他嗪可發(fā)揮更有效下調(diào)UA、Hcy、LPa 水平的臨床優(yōu)勢(shì)，提示聯(lián)合曲美他嗪可更有效地改善該類患者的代謝紊亂，抑制多種危險(xiǎn)因素共存所產(chǎn)生疾病乘積效應(yīng)，但具體作用機(jī)制以及與LPa、Hcy 和UA 是否存在互相作用機(jī)制，有待進(jìn)一步探討。目前，曲美他嗪在治療CHD 患者方面的臨床地位逐漸提高，至少與β 受體阻滯劑或鈣離子拮抗劑（CCB）同樣有效，聯(lián)合治療可明顯減少硝酸酯類藥物的劑量，而且不影響血流動(dòng)力學(xué)，提高患者的耐受性及運(yùn)動(dòng)耐量[15]。我們將在本研究基礎(chǔ)上開展曲美他嗪聯(lián)合復(fù)方丹參制劑進(jìn)行防治的工作，以探討中西醫(yī)結(jié)合防治，“早期介入，全程參與”延緩心室重構(gòu)的防治思路。綜上所述，聯(lián)合曲美他嗪治療可有效改善CHD 合并T2DM 患者UA、Hcy、LPa 水平，具有高效、安全等特點(diǎn)，適合該類患者長(zhǎng)期應(yīng)用，值得推廣應(yīng)用。此外，可聯(lián)合檢測(cè)上述高危因素指標(biāo)以協(xié)助臨床診療及預(yù)后評(píng)估。