白 洋，劉娟娟，寧紅霞，馬春燕，楊 軍

（中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院心血管超聲科，遼寧 沈陽 110001）

肺動脈高壓 （Pulmonary arterial pulmonary，PAH） 是結(jié)締組織病 （Connective tissue disease，CTD）嚴(yán)重的并發(fā)癥和主要死亡原因之一。慢性肺動脈壓力升高會導(dǎo)致右心室（RV）擴(kuò)大、功能衰竭甚至死亡。CTD-PAH 患者的發(fā)病、治療方法及對治療的反應(yīng)均與其他類型PAH 不同[1-2]，雖然靶向藥物使PAH 的長期存活率得到改善，但是CTD-PAH 仍有較高的死亡率[3]，因而針對CTD-PAH 的研究有其必要性。2015 年ESC/ERS 指南建議PAH 患者3～6 月間期超聲隨訪[4]，但未對評價疾病變化的超聲指標(biāo)進(jìn)行建議。PAH 治療后RV 的恢復(fù)性重構(gòu)包括結(jié)構(gòu)和功能的恢復(fù)，被稱為RV 逆向重構(gòu)（Right ventricular reversere modeling，RVRR）[5]。多項研究已證明實時三維超聲心動圖（RT-3DE）可較準(zhǔn)確評估PAH患者RV 容積與功能的改變[6]，本研究以CTD-PAH為研究對象，使用RT-3DE 評估短期治療后隨臨床好轉(zhuǎn)的RVRR，進(jìn)一步評價超聲參數(shù)與實驗室參數(shù)變化的相關(guān)性。

1 資料與方法

1.1 研究對象

2015 年7 月—2018 年12 月我院風(fēng)濕免疫科住院的連續(xù)CTD 患者，入選標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)2015 ESC/ERS指南[4]連續(xù)多普勒測得三尖瓣反流峰速（TRV）＞3.4 m/s或TRV≥2.9 m/s 同時伴有兩項及以上PH 間接指征。排除標(biāo)準(zhǔn)是肺功能測定肺總量＜60%預(yù)測值，嚴(yán)重的肺間質(zhì)疾病，先天性心臟病及左心疾病，包括心肌病、中度及以上左心瓣膜狹窄或反流，收縮功能異常[7]（左室射血分?jǐn)?shù)：男＜52%，女＜54%）和舒張功能異常[8]Ⅱ級及以上。

1.2 儀器與方法

1.2.1 臨床數(shù)據(jù)采集

一般資料：年齡、性別、身高、體質(zhì)量、心率及根據(jù)身高和體質(zhì)量獲得的體表面積（BSA）。

臨床資料：CTD 疾病類型，CTD 及PAH 病程，WHO 心功能等級 （WHO-FC），6 min 步行距離（6MWD），血漿腦鈉肽（BNP），靶向藥物、皮質(zhì)激素及免疫制劑用藥情況。

1.2.2 圖像采集與分析

應(yīng)用Philips EPIC 7C 型彩色多普勒超聲診斷儀，X5-1 探頭頻率為1.0～5.0 MHz，Qlab 超聲工作站。全面采集左、右心多個切面圖像，每個切面進(jìn)行連續(xù)3 個心動周期動態(tài)圖像存儲。

多普勒超聲估測血流動力學(xué)參數(shù)：PASP 根據(jù)簡化的伯努利方程評估：PASP=4×TRV2+右房壓（RAP）。RAP 根據(jù)下腔靜脈（IVC）內(nèi)徑及呼吸變化幅度估測[6]。肺血管阻力（PVR）根據(jù)公式由PASP 和右室流出道速度時間積分（VTIRVOT）計算[9]： PVR=（PASP/VTIRVOT）+（3，如果RVOT 多普勒頻譜出現(xiàn)切跡）。

RT-3DE 參數(shù)： 通過Tomtec 工作站對RV 進(jìn)行三維容積及功能分析；選取聚焦RV 的心尖四腔心三維圖像，軟件自動勾畫出舒張末期及收縮末期RV 心內(nèi)膜邊界，手動調(diào)整后，軟件通過追蹤RV 心內(nèi)膜邊界獲得以下參數(shù)：RV 舒張末期容積指數(shù)（RVEDVi）、收縮末期容積指數(shù)（RVESVi）及射血分?jǐn)?shù)（RVEF）。

1.2.3 隨訪

所有病人在臨床初次采集圖像后3～6 月超聲隨訪，重復(fù)上述圖像采集及分析，同時記錄患者WHO-FC 等級、BNP 及6MWD 等信息。臨床好轉(zhuǎn)定義為WHO-FC 等級減低，BNP 水平減低至正常范圍（＜100 pg/mL）或較上次檢查減低超過50%。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 研究對象的臨床特征

57 例CTD-PAH 患者進(jìn)入隨訪研究，經(jīng)過平均隨訪時間（4.2±0.9）月，32 例（56.1%）獲得臨床好轉(zhuǎn)，25 例（43.9%）無明顯臨床好轉(zhuǎn)。根據(jù)有無臨床好轉(zhuǎn)，分為臨床好轉(zhuǎn)組和無臨床好轉(zhuǎn)組。兩組年齡、性別、CTD 疾病種類及病程、基線時WHO-FC 及治療期間用藥情況無統(tǒng)計學(xué)差異，好轉(zhuǎn)組基線狀態(tài)下BNP水平、PAH 病程低于無好轉(zhuǎn)組（P＜0.05），超聲指標(biāo)顯示兩組RVEDVi、RVESVi 及RVEF 無統(tǒng)計學(xué)差異，好轉(zhuǎn)組PASP 及PVR 低于無好轉(zhuǎn)組（P＜0.05）。兩組基線狀態(tài)臨床特征、入組后用藥情況見表1，超聲特征見表2。

表1 短期臨床好轉(zhuǎn)組和無好轉(zhuǎn)組的一般臨床數(shù)據(jù)比較（）

表1 短期臨床好轉(zhuǎn)組和無好轉(zhuǎn)組的一般臨床數(shù)據(jù)比較（）

注：ERAs：內(nèi)皮素受體拮抗劑；PDE-5：磷酸二酯酶-5。

表2 短期臨床好轉(zhuǎn)組和無好轉(zhuǎn)組的超聲數(shù)據(jù)比較（）

表2 短期臨床好轉(zhuǎn)組和無好轉(zhuǎn)組的超聲數(shù)據(jù)比較（）

2.2 短期治療后與基線時臨床及超聲參數(shù)比較

臨床好轉(zhuǎn)組隨訪時WHO-FC 等級及BNP 顯著減低（P＜0.01），6MWD 顯著增加（P＜0.001）；PASP 及PVR 顯著減低，RVEDVi、RVESVi 均顯著減小，RVEF 顯著增加（P＜0.001），見圖1。無好轉(zhuǎn)組隨訪前后臨床參數(shù)、超聲估測血流動力學(xué)參數(shù)及RV 大小和功能參數(shù)均無統(tǒng)計學(xué)差異。CTD-PAH 患者隨訪前后的臨床及超聲參數(shù)見表3。

圖1 RT-3DE 圖像顯示CTD-PAH 患者治療前的右室重構(gòu)和短期治療后的RVRR。圖1a：RT-3DE 顯示治療前右室增大、功能減低（RVEDV：115.9 mL，RVEF：34.6%）。圖1b：RT-3DE 顯示治療后RVRR（RVEDV：79.7 mL，RVEF：47.2%）。Figure 1.RT-3DE showed RV remodeling before therapy and RVRR after short-term therapy in a patient with CTD-PAH.Figure 1a:RT-3DE showed RV enlarged and function decreased before therapy(RVEDV:75.9 mL,RVEF:34.6%).Figure 1b:RT-3DE showed RVRR after short-term therapy(RVEDV:53.2 mL,RVEF:47.2%)。

表3 RT-3DE 及2D-STE 比較CTD-PAH 患者隨訪前后的臨床及超聲參數(shù)（）

表3 RT-3DE 及2D-STE 比較CTD-PAH 患者隨訪前后的臨床及超聲參數(shù)（）

2.3 基線超聲參數(shù)預(yù)測臨床好轉(zhuǎn)的ROC 曲線分析

ROC 曲線分析顯示： PASP 預(yù)測臨床好轉(zhuǎn)的UCA 分別為0.758 （P＜0.01），PASP 的最佳截點(diǎn)值76 mmHg（1 mmHg≈0.133 kPa），靈敏度為71.9%，特異度為76.0%。

2.4 短期治療后臨床好轉(zhuǎn)組超聲參數(shù)變化與BNP變化的關(guān)系

治療后臨床好轉(zhuǎn)組PASP 的減低與BNP 減低無顯著相關(guān)性 （r=0.232，P=0.210）。RVEDVi 及RVESVi 變化與BNP 變化呈正相關(guān)，RVEF 變化與BNP 變化呈負(fù)相關(guān) （r1=0.529，P=0.002；r2=0.651，P＜0.001，r3=-0.507，P=0.003）；PASP 變化與RVRR 相關(guān)性分析顯示：PASP 減低程度與RVESVi 變化呈正相關(guān)，與RVEF 變化呈負(fù)相關(guān) （r1=0.376，P=0.037；r2=-0.366，P=0.043），與RVEDVi 變化無顯著相關(guān)性（r1=0.346，P=0.057）。超聲參數(shù)變化與BNP 變化相關(guān)性見表4，圖2。

表4 RVRR 與BNP 變化的相關(guān)性

圖2 右室超聲參數(shù)變化與BNP（log）變化的相關(guān)性，圖2b 顯示RVESVi 變化與logBNP 變化相關(guān)性最好（r=0.651，P＜0.001）。Figure 2.Correlation of changes in BNP levels with changes in right ventricular echocardiographyparameters.Figure 2b showed the change in RVESVi had the best correlation with the change in BNP levels(r=0.651,P<0.001).

3 討論

本研究以CTD-PAH 為研究對象，應(yīng)用RT-3D評價CTD-PAH 短期治療后RVRR。研究發(fā)現(xiàn)CTDPAH 患者在較短時間治療下，較大部分病人發(fā)生臨床好轉(zhuǎn)并隨之表現(xiàn)出明顯的RVRR?；€時PASP較低、BNP 較低和病程較短的患者更容易臨床好轉(zhuǎn)，這潛在表明肺血管病變程度、心衰程度較輕及病程較短的患者更容易通過短期治療獲得好轉(zhuǎn)，超聲心動圖對PASP 的評估對患者能否短期內(nèi)獲得臨床好轉(zhuǎn)有一定提示作用。

2015 ESC/ERS 指南[4]建議治療有變化的PH 患者3～6 月間期超聲心動圖隨訪，但超聲參數(shù)變化與臨床好轉(zhuǎn)之間關(guān)系尚未見詳細(xì)報道。本研究發(fā)現(xiàn)CTD-PAH 患者隨臨床好轉(zhuǎn)，血漿BNP 水平明顯降低。BNP 水平與心衰程度及血流動力學(xué)參數(shù)密切相關(guān)[10]，RV 負(fù)荷增加導(dǎo)致心肌細(xì)胞內(nèi)BNP 合成被激活以防止心血管疾病的體積或壓力過載[11]，血漿BNP濃度的升高與PAH 患者的死亡率增加有關(guān)[12]，因而BNP 減低程度可以作為心衰好轉(zhuǎn)程度的參考指標(biāo)。本研究評價超聲參數(shù)的變化與BNP 變化的相關(guān)性，研究發(fā)現(xiàn)PASP 減低程度與BNP 減低程度無顯著相關(guān)性，RV 容積減小和功能增加與BNP 減低程度有顯著相關(guān)性。

PASP 常用來評價CTD-PAH 肺血管病變的嚴(yán)重程度，但在同樣的PASP 下，不同患者的RV 功能及心功能狀態(tài)可能不同。已有研究證實，在同樣壓力負(fù)荷下，RV 可以表現(xiàn)為適應(yīng)性重構(gòu)或適應(yīng)不良性重構(gòu)[13]，適應(yīng)性重構(gòu)患者RV 擴(kuò)大程度較輕，功能相對保留，可以維持接近正常的心指數(shù)，適應(yīng)不良性重構(gòu)RV 明顯擴(kuò)大、心肌纖維化、功能明顯惡化，心指數(shù)減低，心衰癥狀嚴(yán)重。因此同樣在評價治療效果時，心衰好轉(zhuǎn)程度與PASP 減低程度可能不平行。CTD-PAH 患者的自身免疫性炎癥反應(yīng)可能會累及RV 心肌，影響心肌對負(fù)荷適應(yīng)性[14-15]。靶向藥物和免疫抑制治療CTD-PAH 在降低肺動脈壓力和控制全身炎癥的同時可能增加部分患者RV 對壓力負(fù)荷的適應(yīng)性。RT-3DE 已經(jīng)被證實可以對RV 的容積和功能進(jìn)行較為準(zhǔn)確的評估[16]。本研究臨床好轉(zhuǎn)組PASP 的減低與RV 容積減小和功能提高僅呈現(xiàn)低度相關(guān)，但RVEF/PASP 在治療后顯著升高，RVEF/PASP 可以代表RV 功能與升高肺動脈壓力的耦合情況[17]，因而RVEF/PASP 的升高也表明治療增加了RV 對壓力的適應(yīng)性。該結(jié)果暗示RVRR 不完全是壓力負(fù)荷減低的結(jié)果，可能與RV 對負(fù)荷適應(yīng)性增加有關(guān)。

BNP 減低程度與RV 容積減小和功能增加均有顯著相關(guān)性，相對于功能的恢復(fù)，RV 容積的減小與BNP 變化顯示出更好的相關(guān)性。根據(jù)Frank-Starling機(jī)制，在壓力增大情況下心肌通過增加肌纖維初長度，即增大心腔容積代償性獲得增加的收縮力，維持相對正常的搏出量，那么反之隨疾病好轉(zhuǎn)，心腔容積減小使心肌初長度減小，此時RV 功能增加可能是不明顯的。因此，雖然RVEF 可以評價RV 功能的變化，但在逆轉(zhuǎn)性重構(gòu)中RV 容積的變化與BNP 變化有更密切的相關(guān)性。而由于RVESVi 更少受到容量負(fù)荷的影響，更能反應(yīng)心衰程度的好轉(zhuǎn)。Schwaiger等[18]對PAH 患者及Schoen 等[19]對房間隔缺損患者的研究中同樣證實RVESVi 與BNP 變化有更好的相關(guān)性。但另一項PAH 患者治療期間心衰進(jìn)一步加重的研究中，Gan 等[20]證實RVEF 與BNP 的變化相關(guān)性最強(qiáng)。這可能暗示在適應(yīng)不良性重構(gòu)中，由于心室擴(kuò)大已達(dá)代償極限，RV 在容積明顯增大的基礎(chǔ)下發(fā)生功能進(jìn)一步惡化，RV 功能減低與心衰加重的相關(guān)性優(yōu)于容積，相反在逆轉(zhuǎn)性重構(gòu)中，RVESVi是反應(yīng)心衰好轉(zhuǎn)的更好的指標(biāo)。已有研究證實RVRR 對PAH 的預(yù)后有重要預(yù)測價值[5]，RVESVi 作為評價RVRR 的最佳指標(biāo)，可能有重要的預(yù)后價值，值得進(jìn)一步研究。

本研究證實CTD-PAH 患者RV 逆向重構(gòu)與心衰的好轉(zhuǎn)密切相關(guān)，RT-3DE 獲得的RVESVi 可作為評價RVRR 的良好指標(biāo)。