馬丹，薛百興，鄺先奎

(項(xiàng)城市第一人民醫(yī)院 腫瘤內(nèi)科，河南 周口 466200)

非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)是常見的惡性腫瘤，臨床主要表現(xiàn)為氣短、胸悶、隱痛，嚴(yán)重影響患者健康。由于NSCLC早期癥狀不明顯，確診時(shí)大多已步入中晚期，導(dǎo)致錯(cuò)失手術(shù)治療時(shí)機(jī)，故臨床多采用放化療治療。培美曲塞聯(lián)合順鉑是目前臨床常用治療措施，可一定程度緩解病情進(jìn)展，延長患者生存期，但患者生存率仍較低。研究表明，腫瘤血管生成在腫瘤的生長、轉(zhuǎn)移中具有重要作用，故有效抗血管生成對(duì)治療NSCLC具有重要價(jià)值[1]。安羅替尼是一種新型抗癌藥物，具有顯著抗腫瘤增殖、血管形成作用，逐漸應(yīng)用于治療惡性腫瘤。本研究旨在觀察安羅替尼聯(lián)合化療治療非小細(xì)胞肺癌患者的效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2019年1—6月項(xiàng)城市第一人民醫(yī)院收治的64例NSCLC患者，依照治療方案分為對(duì)照組和觀察組，各32例。對(duì)照組男17例，女15例；年齡53～74歲，平均(63.27±4.65)歲；TNM分期：Ⅲ期19例，Ⅳ期13例；病理類型：腺癌15例，鱗狀細(xì)胞癌10例，大細(xì)胞癌7例。觀察組男18例，女14例；年齡52～73歲，平均(62.85±4.78)歲；TNM分期：Ⅲ期17例，Ⅳ期15例；病理類型：腺癌13例，鱗狀細(xì)胞癌11例，大細(xì)胞癌8例。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。本研究經(jīng)項(xiàng)城市第一人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)(1)納入標(biāo)準(zhǔn)：①均經(jīng)細(xì)胞學(xué)、病理學(xué)確診，符合《ROS1陽性非小細(xì)胞肺癌診斷病理專家共識(shí)》標(biāo)準(zhǔn)[2]；②卡氏評(píng)分>70分，腫瘤協(xié)作組評(píng)分0～2分；③簽署知情同意書。(2)排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并缺血性心臟病、腦血管疾??；②合并心、肝、腎功能障礙；③合并凝血功能異常、腦轉(zhuǎn)移、預(yù)計(jì)生存期<3個(gè)月。

1.3 方法

1.3.1治療方法 對(duì)照組接受培美曲塞(江蘇豪森藥業(yè)集團(tuán)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20093996)聯(lián)合順鉑(云南生物谷藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20043888)方案治療，第1天，500 mg·m-2培美曲塞靜脈滴注；第1～3天，75 mg·m-2順鉑靜脈滴注。觀察組接受培美曲塞、順鉑聯(lián)合安羅替尼(正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20180004)方案治療，培美曲塞、順鉑方法劑量同對(duì)照組，安羅替尼口服，每次12 mg，每日1次，用藥14 d，間隔7 d。1個(gè)周期21 d，兩組均持續(xù)治療2個(gè)周期。

1.3.2檢測(cè)方法 癌胚抗原(carcinoembryonic antigen，CEA)以放射免疫法測(cè)定，細(xì)胞角質(zhì)蛋白19片段抗原21-1(cyto-keratin 19 fragment antigen 21-1)、血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)、基質(zhì)金屬蛋白酶9(matrix metalloproteinase 9，MMP-9)以酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)測(cè)定，試劑盒由上海通蔚生物科技有限公司提供。

1.4 觀察指標(biāo)(1)臨床有效率、疾病控制率。療效評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)：腫瘤病灶消失(維持時(shí)間>4周)為完全緩解(CR)；腫瘤病灶縮小>30%(維持時(shí)間>4周)為部分緩解(PR)；腫瘤病灶縮小<30%(增大≤20%)為穩(wěn)定(SD)；腫瘤病灶增加>20%為進(jìn)展(PD)；CR、PR為臨床有效，CR、PR、SD為疾病控制。(2)治療前后血清腫瘤標(biāo)志物(CEA、CYFRA21-1)水平。(3)治療前后血清VEGF、MMP-9水平。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效觀察組臨床有效率、疾病控制率高于對(duì)照組(均P<0.05)。見表1。

表1 兩組臨床有效率、疾病控制率比較(n，%)

2.2 腫瘤標(biāo)志物治療前兩組血清CEA、CYFRA21-1水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)；治療后兩組血清CEA、CYFRA21-1水平降低，且觀察組低于對(duì)照組(均P<0.05)。見表2。

表2 兩組血清腫瘤標(biāo)志物水平比較

2.3 VEGF、MMP-9治療前兩組血清VEGF、MMP-9水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)；治療后兩組血清VEGF、MMP-9水平降低，且觀察組低于對(duì)照組(均P<0.05)。見表3。

表3 兩組血清VEGF、MMP-9水平比較

3 討論

統(tǒng)計(jì)顯示，肺癌患者中約80%屬于NSCLC，而中晚期肺癌患者2年生存率約為55%，5年生存率約為36%[3-4]。如何降低NSCLC發(fā)生率，提高早期診斷率，延長患者生存期是目前腫瘤防治工作的重點(diǎn)。

培美曲塞、順鉑是常用NSCLC治療藥物，其中培美曲塞作為抗葉酸制劑，能降低胸苷酸合成酶、二氫葉酸還原酶活性，破壞葉酸代謝過程，以達(dá)到抗腫瘤作用；順鉑是一種金屬鉑絡(luò)合物，可結(jié)合DNA堿基，抑制DNA轉(zhuǎn)錄、復(fù)制，以阻止腫瘤生長[5]。安羅替尼是我國研發(fā)的新型抗血管生成藥物，具有抑制VEGF受體、成纖維細(xì)胞生長因子受體、血小板衍生生長因子受體的作用，以抑制腫瘤血管新生，防止腫瘤細(xì)胞增殖、生長，進(jìn)而達(dá)到抗腫瘤的效果[6-7]。本研究結(jié)果顯示，觀察組臨床有效率、疾病控制率高于對(duì)照組，可見安羅替尼聯(lián)合培美曲塞、順鉑化療治療NSCLC效果顯著。VEGF、MMP-9是重要促血管生成因子，與腫瘤生長、轉(zhuǎn)移及腫瘤血管生成密切相關(guān)，故通過其水平變化，有助于臨床鑒別、診斷腫瘤。本研究結(jié)果顯示，治療后觀察組VEGF、MMP-9水平低于對(duì)照組，表明安羅替尼聯(lián)合培美曲塞、順鉑化療能改善NSCLC患者VEGF、MMP-9水平，以拮抗腫瘤生長。

惡性腫瘤患者血清腫瘤標(biāo)志物水平多隨病情進(jìn)展而迅速增加，是病情評(píng)估的重要手段[8]。CEA是一種酸性糖蛋白，可存在于由內(nèi)胚層分化來的腫瘤細(xì)胞膜，是現(xiàn)階段應(yīng)用最為廣泛的腫瘤標(biāo)志物。研究證實(shí)，CEA與NSCLC分期及惡性程度呈正相關(guān)。CYFRA21-1是細(xì)胞角蛋白19片段，源于上皮的腫瘤過度表達(dá)這種角蛋白[9]。研究表明，血清CYFRA21-1水平與NSCLC病情進(jìn)展及預(yù)后密切相關(guān)，在疾病診斷、病情及預(yù)后評(píng)估中具有重要應(yīng)用價(jià)值[10]。本研究結(jié)果顯示，治療后觀察組血清CEA、CYFRA21-1低于對(duì)照組，從腫瘤標(biāo)志物層面說明安羅替尼聯(lián)合化療治療可有效降低NSCLC的腫瘤惡性程度，這與安羅替尼阻斷VEGF信號(hào)通路，抑制腫瘤血管新生的作用直接相關(guān)。

綜上所述，對(duì)NSCLC患者采用安羅替尼聯(lián)合培美曲塞、順鉑化療效果確切，能有效改善血清學(xué)水平，控制病情進(jìn)展。