萬璐 鄭稼

【摘要】骨質疏松癥是一個重大的社會公共衛(wèi)生問題，隨著世界人口的老齡化現(xiàn)象而日益普遍。與骨質疏松癥相關的骨折通常會導致發(fā)病率，死亡率以及相關的社會和經濟成本顯著增加。隨著相關研究進一步深入，發(fā)現(xiàn)其與老年衰老密切相關，其中又與衰老基因SIRT1與PGC-1α的關系密切。

【關鍵詞】骨質疏松癥，血清，衰老基因

【中圖分類號】R ?【文獻標識碼】A ?【文章編號】2026-5328（2020）11-058-02

1 ?骨質疏松的診斷與分期

評估骨質疏松癥的最終目標是評估現(xiàn)有骨量，基于該臨床評估確定骨折風險以及做出適當治療干預的決策。基于雙能X線吸收檢測法（Dual energy X-ray absorptionmetry DXA）測量的結果是目前認可最多的骨質疏松癥診斷標準[1]。評估現(xiàn)有骨量，根據(jù)該臨床評估確定骨折風險以及做出適當?shù)闹委煾深A措施的決策。目前通用的骨質疏松癥診斷指標是DXA測量的骨密度結果。使用雙能X射線骨密度檢測器在前后位置檢測股骨近端和腰椎的BMD。獲得BMD和T值：（1）T≥-1.0，正常（2）-2.5 <T <-1.0，骨量減少;（3）T≤-2.5，OP。

2 ?流行病學

骨質疏松癥是一種與衰老和年齡密切相關的骨骼疾病。據(jù)統(tǒng)計，中國人口總數(shù)中的15.5%為60歲以上的老年人，其中65歲以上的約占總人口數(shù)的10.1%，是全球老年人數(shù)量最多的國家之一。隨著人口結構進一步的失調，據(jù)粗略估算我國骨質疏松癥患者在2016年已經接近1.5億余人口。據(jù)統(tǒng)計，我國每年在主要用于治療骨質疏松性骨折的醫(yī)療費用，呈倍數(shù)的增長[2，3]。

3 ?骨質疏松與衰老的關系

骨質疏松是一種老年性的疾病，骨質疏松及其所帶來的骨折及其他系統(tǒng)疾病的影響，未來對我國現(xiàn)行社會醫(yī)療機構造成巨大的壓力。隨著年齡的增長，人體的各方面機能下降，對老年人的健康構成了巨大的危險，積極地干預衰老的進程，實現(xiàn)健康老齡化，結合國內外抗衰老研究的最新成果，包括中國傳統(tǒng)醫(yī)學的優(yōu)勢，絕對是正確可行的醫(yī)學方向。尤其是近些年來，在對衰老相關基因調控中發(fā)現(xiàn)SIRT1與PGC-1α與骨骼系統(tǒng)分化及代謝密切相關[4，5]。

4 ?臨床表現(xiàn)

骨質疏松的早期臨床表現(xiàn)可無明顯癥狀，或僅僅表面為一種與衰老伴行無癥狀的體力下降，活動量減少。隨著病情的緩慢發(fā)展，體內的骨量不斷丟失，開始出現(xiàn)腰背部的疼痛或其他部位骨骼疼痛，絕大數(shù)患者都是以疼痛為首發(fā)癥狀。在老年長期骨質疏松患者身上，可出現(xiàn)脊柱變形，導致不同程度的駝背或者身高變矮。很多骨折疏松患者本身并沒有任何特殊表現(xiàn)，只有當患者出現(xiàn)骨折后可被發(fā)現(xiàn)診斷為骨質疏松癥，其骨折的原因常常為輕微的暴力或者摔倒所致。近年來，在心理方面的變化是很多骨質疏松患者常見的表現(xiàn)，伴隨著生活質量的下降，活動行走的不便，很多老年人出現(xiàn)焦慮、恐懼抑郁等心理癥狀，給患者本身及家庭帶來巨大的負擔，這種表現(xiàn)在骨質疏松骨折后患者更為明顯，也逐漸的引起了必要的重視與關注。

5 ?骨質疏松與衰老基因的相互關系

已知有七個哺乳動物的sirtuins（SIRT1-7）SIRT1通過組蛋白和非組蛋白的去酰化/去乙?；饔脕碚{節(jié)特定基因的表達SIRT1使組蛋白H3，H4和H1脫乙酰化，但還修飾了50多種非組蛋白蛋白，包括轉錄因子，例如p53，核因子-κB（NF-κB）和FoxO[6，7]。過去的十年相關動物研究表明，SIRT1除了（或可能是）其在長壽中的作用之外，還調節(jié)骨骼重塑。SIRT1至少部分通過成骨細胞生成和破骨細胞生成的細胞自主調節(jié)發(fā)揮其作用。這些發(fā)現(xiàn)是一致的在體外實驗中：SIRT1已被證明可通過其對NFκB的負調控和對FOXO轉錄因子的正調控來抑制破骨細胞分化。并促進成骨細胞承諾刺激β-catenin，F(xiàn)OXO和RUNX2活性來促進/分化和抑制PPARγ。SIRT1是骨重塑的營養(yǎng)敏感調節(jié)因子。同樣，SIRT1的藥理激活作用已被反復證明能增加小鼠的骨量，因此，希望這些發(fā)現(xiàn)能夠被轉化為更好地治療人類骨質疏松的療法。

過氧化物酶體增殖物激活受體γ（PPARγ）共激活因子1-α（PGC-1α）最初是在棕色脂肪中介導的，通過充當調節(jié)熱原性基因表達的關鍵轉錄共激活因子，它是骨骼肌，肝，腦和心臟生物發(fā)生和氧化代謝的主要調節(jié)劑[8]。PGC-1α失調與胰島素抵抗和心肌病的發(fā)病機制有關。在介導富含線粒體的細胞中對抗活性氧（ROS）產生和炎癥的防御中，它也是關鍵角色。使用敲除小鼠模型進行的遺傳研究表明，PGC-1α是誘導生熱基因所必需的，而不是棕色脂肪分化所必需的。據(jù)報道，PGC-1α可預防骨骼肌衰老并激活肌肉脂質的脂肪生成。我們發(fā)現(xiàn)PGC-1α的水平隨著骨組織的衰老而降低。盡管PGC-1α充當與成脂主調節(jié)劑PPARγ相關的共激活因子，我們發(fā)現(xiàn)PGC-1α的喪失會以成骨為代價促進SSC的成脂分化[9]。PGC-1α的間充質細胞特異性缺失促進骨質疏松癥的骨丟失和MAT積累。相比之下，PGC-1α的誘導減弱了骨質疏松癥的脂肪形成轉移并促進了骨形成[10]。

6 ?結論

通過在骨髓間充質細胞，成骨細胞，破骨細胞以及可能的激素信號通路中發(fā)揮作用，SIRT1可抵消通常隨著年齡增長而發(fā)生的骨骼重塑失衡。考慮到它作為抗衰老基因的作用，也許并不令人驚訝。因此，靶向SIRT1的藥物可以提供一種微調重塑過程的方法，而不是將其關閉，從而可以為更有效和更有針對性的治療鋪平道路。實際上，治療骨質疏松癥（一種典型的衰老相關疾?。┑墓πЭ赡苁荢IRT1藥物可能發(fā)揮更廣泛的作用來延緩衰老過程本身的第一個跡象。PGC-1α的丟失會增強骨骼老化中的骨丟失和骨髓脂肪組織的積累，并且間充質細胞中PGC-1α的消耗加劇骨質疏松癥的骨脂失衡，另外成骨細胞中PGC-1α的耗竭加劇了骨質疏松癥患者骨質的流失。

【參考文獻】

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[10]Zainabadi K，Liu C J，Guarente L. SIRT1 is a positive regulator of the master osteoblast transcription factor，RUNX2[J]. PLoS One，2017，12（5）：e0178520.

作者單位

鄭州大學人民醫(yī)院 ?河南 ?鄭州 ?450003