杜世拔，齊紅朝，趙爭(zhēng)敏，鄭 靚，盧微嬡，陸志夫，張 麗

1.?？谑兄嗅t(yī)醫(yī)院(海口570216)；2.海南醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院(海口570311)

急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎是一種臨床常見(jiàn)好發(fā)于第一跖趾關(guān)節(jié)的關(guān)節(jié)炎癥性疾病，近年來(lái)發(fā)病率逐漸升高。目前認(rèn)為嘌呤代謝異常，血尿酸大量生成是發(fā)病的關(guān)鍵，高尿酸血癥時(shí)尿酸鹽結(jié)晶可在關(guān)節(jié)軟骨或滑膜中大量沉積，導(dǎo)致軟組織發(fā)生炎癥反應(yīng)，但其作用機(jī)制復(fù)雜，目前尚未完全闡明[1]。白介素-1β(Interleukin-1 β，IL-1β)等炎性因子參與炎癥反應(yīng)，是引起痛風(fēng)發(fā)病的重要機(jī)制，同時(shí)受到炎癥反應(yīng)影響，痛風(fēng)患者存在高凝狀態(tài)，影響關(guān)節(jié)軟組織正常血供，進(jìn)一步加重關(guān)節(jié)損傷[2]。治療方面，西醫(yī)以對(duì)癥治療為主，秋水仙堿是目前本病治療的一線用藥，但單用時(shí)仍效果有限[3]。本病隸屬于中醫(yī)“痹癥”等疾病范疇，患者多嗜食肥甘厚味，濕熱內(nèi)蘊(yùn)，風(fēng)濕郁熱證是其主要證型之一。白虎桂枝湯是中醫(yī)名方，善于清氣分熱邪，筆者對(duì)其進(jìn)行加減，用于治療急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎風(fēng)濕郁熱證取得了較好療效，本研究采用白虎桂枝湯加減聯(lián)合秋水仙堿治療急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎風(fēng)濕郁熱證患者，為臨床治療提供科學(xué)依據(jù)。

資料與方法

1 一般資料 本研究納入的均為2017年9月至2019年5月因急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎風(fēng)濕郁熱證于我院就診的患者，共102例，隨機(jī)數(shù)字表法分組。本研究經(jīng)醫(yī)學(xué)倫理會(huì)審核，編號(hào)20170302。對(duì)照組51例，男36例，女15例；年齡38～72歲，平均(45.79±6.81)歲；病程3～35 h，平均(20.84±4.76)h。觀察組51例，男34例，女17例；年齡36～71歲，平均(46.18±6.57)歲；病程3～34 h，平均(20.61±4.57)h。兩組一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。診斷標(biāo)準(zhǔn)：患者痛風(fēng)病史，高尿酸血癥，局限性非對(duì)稱性關(guān)節(jié)痛，好發(fā)于第一跖趾關(guān)節(jié)，表現(xiàn)為發(fā)熱，關(guān)節(jié)紅腫；在1 d內(nèi)癥狀達(dá)到高峰；發(fā)作可自行停止[4]。風(fēng)濕郁熱證的主癥：關(guān)節(jié)紅腫，疼痛，活動(dòng)障礙；次癥：口干，發(fā)熱，尿黃，大便干結(jié)，舌紅苔黃膩，脈弦滑[5]。病例納入標(biāo)準(zhǔn)：符合診斷標(biāo)準(zhǔn)，急性發(fā)作36 h以內(nèi)；中醫(yī)證型風(fēng)濕郁熱證；患者均為初次治療且簽署知情同意者。排除標(biāo)準(zhǔn)：繼發(fā)性痛風(fēng)者；對(duì)受試藥物過(guò)敏者；合并類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨結(jié)核等其他炎癥性關(guān)節(jié)疾病者；肝腎功能障礙者。

2 治療方法

2.1 對(duì)照組：?jiǎn)斡们锼蓧A(0.5mg/片，國(guó)藥準(zhǔn)字H20113208)1片/次，2次/d，若患者出現(xiàn)惡心嘔吐等不良反應(yīng)，則停止服藥。

2.2 觀察組：在對(duì)照組基礎(chǔ)上聯(lián)合加味白虎桂枝湯加減口服治療。方由石膏、薏苡仁各30 g，丹參、知母、蒼術(shù)各10 g，知母、土茯苓、連翹、白芍各15 g，桂枝6 g，炙甘草5 g，黃柏10 g組成。發(fā)熱者可加大石膏劑量至50 g；關(guān)節(jié)腫痛明顯加澤蘭10 g；口咽干燥者加知母、生地各6 g。中藥由一方制藥生產(chǎn)，我院中藥房統(tǒng)一提供，1劑/d，由中藥房依據(jù)標(biāo)準(zhǔn)煎煮法，取汁300 ml，150 ml/次，上午、下午服用，治療2周。

3 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 比較兩組治療前后血清紅細(xì)胞沉降率(Erythrocyte sedimentation rate，ESR)、尿酸(Uric acid，UA)、環(huán)氧化酶-2(Cycloxygenase-2，COX-2)、IL-1β、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β(Transforming growth factor-β，TGF-β)改善情況。比較兩組治療前后血漿黏度、全血低切黏度、全血高切黏度等血液流變學(xué)指標(biāo)改善情況，用全自動(dòng)血凝儀(型號(hào)PUN-2048B)檢測(cè)。參照《中藥新藥臨床指導(dǎo)原則》比較兩組治療前后關(guān)節(jié)腫脹、關(guān)節(jié)活動(dòng)障礙、疼痛等癥狀評(píng)分改善情況。采用VAS疼痛評(píng)分評(píng)價(jià)疼痛程度，即輕度：VAS評(píng)分1～3分；中度：VAS評(píng)分4～7分；重度：VAS評(píng)分8～10分。關(guān)節(jié)腫脹評(píng)價(jià)，即輕度：累及關(guān)節(jié)腫脹，腫脹不明顯，但可用手觸及；中度：累及關(guān)節(jié)腫脹，肉眼觀察即可發(fā)現(xiàn)，但腫脹范圍小；重度：累及關(guān)節(jié)嚴(yán)重腫脹，腫脹超過(guò)關(guān)節(jié)邊緣。比較兩組臨床療效，即治愈:治療后患者總癥狀積分降幅95%以上；顯效:治療后總癥狀積分降幅不足95%，但不小于75%；有效:總癥狀積分降幅不足75%，但不小于30%；無(wú)效:治療后癥狀未明顯改善[6]。比較兩組不良反應(yīng)情況。

結(jié) 果

1 兩組患者癥狀積分比較 兩組治療前癥狀積分水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。與治療前相比，治療后兩組關(guān)節(jié)活動(dòng)障礙、疼痛、關(guān)節(jié)腫脹等癥狀積分水平均降低，且觀察組降低更多，相比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組患者癥狀積分比較(分)

2 兩組患者臨床療效比較 經(jīng)過(guò)治療，觀察組總有效率94.12%(48/51)，高于對(duì)照組的76.47%(39/51)，組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=6.331、P<0.05)，見(jiàn)表2。

表2 兩組患者臨床療效比較[例(%)]

3 兩組患者ESR、UA比較 兩組治療前ESR、UA比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后兩組ESR、UA均降低，且觀察組降低更多，相比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 兩組患者治療前后ESR、UA比較

4 兩組患者TGF-β、COX-2、IL-1β水平比較 與治療前相比，治療后兩組TGF-β、COX-2、IL-1β均降低，且觀察組降低更多，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表4。

表4 兩組患者治療前后TGF-β、COX-2、IL-1β水平比較

5 兩組患者血液流變學(xué)指標(biāo)比較 治療前兩組血液流變學(xué)指標(biāo)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。與治療前相比，治療后兩組纖維蛋白原、全血高切黏度、全血低切黏度等指標(biāo)均降低，且觀察組降低更多，相比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表5。

表5 兩組患者治療前后血液流變學(xué)指標(biāo)比較

6 兩組患者不良反應(yīng)比較 觀察組不良反應(yīng)總發(fā)生率31.37%，對(duì)照組為27.45%，組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.189、P>0.05)。見(jiàn)表6。

表6 兩組患者不良反應(yīng)比較[例(%)]

討 論

痛風(fēng)是常見(jiàn)的關(guān)節(jié)炎癥性疾病，男性患者多見(jiàn)，好發(fā)于手指、腳趾的小關(guān)節(jié)，以關(guān)節(jié)劇烈疼痛為主要表現(xiàn)，嚴(yán)重者可引起關(guān)節(jié)畸形，影響患者身心健康。血尿酸升高是痛風(fēng)發(fā)生的病理基礎(chǔ)，高尿酸血癥易形成尿酸鹽晶體，尿酸鹽析出沉積于軟骨或關(guān)節(jié)等處[7]。研究表明，受到創(chuàng)傷、寒冷等因素影響，晶體可脫落進(jìn)入關(guān)節(jié)腔，從而形成聯(lián)級(jí)炎癥反應(yīng)，該過(guò)程中單核-巨噬細(xì)胞、肥大細(xì)胞等均參與[8]。

炎癥反應(yīng)存在于痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎全程，IL-1β屬于白細(xì)胞介素-1家族成員，主要由單核-巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，在正常情況下機(jī)體內(nèi)表達(dá)水平低下，可促進(jìn)炎癥反應(yīng)，加速自由基及興奮性氨基酸合成，使自由基大量生成，并促進(jìn)IL-6等炎性因子水平升高，從而加重炎癥反應(yīng)。前列腺素E2參與痛風(fēng)等關(guān)節(jié)性疾病的炎癥反應(yīng)，前列腺素E2具有較強(qiáng)的致炎作用，可提高微血管通透性、擴(kuò)張小血管、致熱，并與緩激肽等炎癥介質(zhì)協(xié)同作用，從而加重炎癥反應(yīng)。COX-2作為雙功能酶，是機(jī)體內(nèi)合成前列腺素E2的關(guān)鍵酶，在痛風(fēng)發(fā)生發(fā)展過(guò)程中均起著重要作用。楊西超等[9]發(fā)現(xiàn)痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎患者血清COX-2及IL-1β水平明顯高于健康組，隨著痛風(fēng)患者病情改善后，COX-2及IL-1β水平降低甚至接近正常水平。

TGF-β是一種多效性細(xì)胞因子，由分化成熟的巨噬細(xì)胞分泌，阻斷白細(xì)胞的聚集及黏附，具有較強(qiáng)的調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)、抑制細(xì)胞凋亡、抗氧化作用，可抑制炎癥反應(yīng)，促進(jìn)炎癥消退[10]。賴愛(ài)云等[11]在研究時(shí)發(fā)現(xiàn)痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎患者滑膜液及外周血中TGF-β、TNF-α水平均呈高表達(dá)，隨著受累關(guān)節(jié)數(shù)增多，患者上述指標(biāo)水平逐漸升高。痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎患者炎性因子水平失衡，促炎性因子水平升高，可損傷血管內(nèi)皮，引發(fā)高凝狀態(tài)，纖維蛋白原升高，高凝狀態(tài)可影響病變處組織細(xì)胞供血供養(yǎng)，并對(duì)其修復(fù)造成影響[12]?；艉铀甗13]發(fā)現(xiàn)急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎患者血漿黏度、纖維蛋白原水平升高，提出丹參多酚酸鹽應(yīng)用有助于改善其高凝狀態(tài)，促進(jìn)疾病康復(fù)。本研究結(jié)果顯示，兩組患者治療后血漿黏度、全血低切黏度、全血高切黏度等血液流變學(xué)指標(biāo)水平降低，高凝狀態(tài)得到改善，但觀察組改善更顯著。

黃豪杰等[14]發(fā)現(xiàn)痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎患者血液ESR水平明顯升高，對(duì)照組單用西醫(yī)治療，觀察組聯(lián)合白虎加桂枝湯，治療后觀察組ESR水平改善更顯著。高尿酸血癥是痛風(fēng)發(fā)生的關(guān)鍵，當(dāng)外周血尿酸水平大于416.5 μmol/L時(shí)，痛風(fēng)發(fā)生率明顯升高。林槧等[15]提出痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎患者尿酸水平明顯升高，控制尿酸水平是本病治療的關(guān)鍵。黃銳等[16]發(fā)現(xiàn)，痛風(fēng)大鼠模型的血尿酸水平明顯升高，經(jīng)藥物干預(yù)后大鼠血尿酸水平得到改善，且關(guān)節(jié)腫脹得到有效緩解。本研究結(jié)果顯示，治療后觀察組ESR、IL-1β、TGF-β炎性指標(biāo)水平低于對(duì)照組，且COX-2、UA水平更低，提示白虎桂枝湯加減應(yīng)用有助于改善炎癥反應(yīng)，促進(jìn)病情康復(fù)。

本病隸屬于“痹證”范疇，中醫(yī)認(rèn)為外感六淫、飲酒過(guò)度、嗜食肥甘厚味等均是本病的常見(jiàn)誘因，風(fēng)濕病邪困阻關(guān)節(jié)從而發(fā)病。濕熱困阻可影響氣機(jī)，從而郁久化熱，最終形成風(fēng)濕郁熱證?！度f(wàn)病回春》:“一切痛風(fēng)，肢節(jié)痛者，痛屬火，腫屬濕……所以高粱之人，多食煎炒炙口、酒肉、熱物蒸臟腑，所以患痛風(fēng)者最大多。”白虎桂枝湯是中醫(yī)治療熱痹的常用方，筆者對(duì)此加減治療本病取得了較好療效。方中石膏為全方君藥，可清解氣分之熱，且具有生津止渴功效；知母滋陰清熱，生津，與生石膏合用則清熱生津功效增；白芍養(yǎng)血柔肝，疏肝止痛；桂枝溫陽(yáng)散寒，解肌，使風(fēng)濕邪氣從表而解，與白芍合用營(yíng)衛(wèi)同調(diào)；連翹疏散風(fēng)熱，散結(jié)消腫，連翹性寒，可透熱轉(zhuǎn)氣，助氣分之熱外出，桂枝性溫，合用以加強(qiáng)解表功效，桂枝應(yīng)用還可避免石膏等藥物過(guò)于寒涼而加重關(guān)節(jié)氣機(jī)不暢；丹參涼血散瘀，通絡(luò)止痛，是瘀血治療的常用藥物，上述藥物合用為臣藥；黃柏清熱燥濕，可清解下焦?jié)駸幔簧n術(shù)燥濕健脾，且具有解表功效，濕去則風(fēng)邪無(wú)所依附；土茯苓解毒除痹，合為佐藥；甘草調(diào)和藥性。

本研究觀察組聯(lián)合白虎桂枝湯加減，治療后觀察組關(guān)節(jié)腫脹、關(guān)節(jié)活動(dòng)障礙、疼痛等癥狀評(píng)分水平低于對(duì)照組，總有效率則高達(dá)94.12%。不良反應(yīng)方面，兩組均以肝功能損傷、胃腸道反應(yīng)、過(guò)敏反應(yīng)、骨髓抑制、周圍神經(jīng)損傷為主，但兩組發(fā)生率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。白虎桂枝湯加減作用機(jī)制如下：白虎桂枝湯能降低多種促炎性因子水平，減輕機(jī)體炎癥反應(yīng)，還能抗氧化，可從多靶點(diǎn)入手抑制炎癥反應(yīng);白虎桂枝湯中丹參等活血藥有助于微循環(huán)改善，白芍苷具有較強(qiáng)的抗炎止痛功效，石膏則具有較強(qiáng)的退熱、抗感染功效[17-18]。綜上，筆者認(rèn)為對(duì)于急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎風(fēng)濕郁熱證，聯(lián)合白虎桂枝湯加減療效較好，本研究將為臨床醫(yī)師治療方案的選擇提供依據(jù)。