何 銳，曹情雯，趙苗苗，王海芳，軒 晨，成 雅，曹 語，李娟娥，袁瑞華△

1.陜西中醫(yī)藥大學(xué)(咸陽 712046)；2.陜西省中醫(yī)醫(yī)院(西安 710003)；3.陜西中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科(咸陽712046)；4.重慶醫(yī)科大學(xué)中醫(yī)藥學(xué)院(重慶 400016)；5.陜西省人民醫(yī)院中醫(yī)科(西安 710068)

2019年末，湖北省武漢市出現(xiàn)了不明原因肺炎的病例。我國(guó)科學(xué)家從感染患者體內(nèi)分離并鑒定出一種新型冠狀病毒，即2019新型冠狀病毒(2019-nCoV)，并進(jìn)行了基因組測(cè)序，明確了導(dǎo)致此次肺炎的病因[1]。2020年2月11日，世界衛(wèi)生組織正式將其命名為2019冠狀病毒病(Corona virus disease 2019，COVID-19)[2]。COVID-19潛伏期為1～14 d，早期以發(fā)熱、干咳、乏力為主要表現(xiàn)，老年人和有慢性基礎(chǔ)疾病的人群預(yù)后較差，西醫(yī)主要以對(duì)癥支持治療為主[3]。

中醫(yī)藥對(duì)“疫病”的辨治積累了豐富的經(jīng)驗(yàn)，從降低死亡率、降低治療成本、減少后遺癥等方面都發(fā)揮了獨(dú)特優(yōu)勢(shì)[4]。此次疫情爆發(fā)早期，中醫(yī)藥防治措施就被納入到國(guó)家診療方案中。各省(自治區(qū)、直轄市)也相應(yīng)出臺(tái)了中醫(yī)藥防治方案。據(jù)統(tǒng)計(jì)中醫(yī)藥使用率達(dá)到91.5%，臨床總有效率達(dá)到90%以上，在緩解臨床癥狀，減少重癥轉(zhuǎn)化率，提高治愈率、降低病亡率以及促進(jìn)恢復(fù)期人群機(jī)體康復(fù)方面發(fā)揮了重要作用[5-6]。

隨著各地中醫(yī)藥防治方案推廣，部分醫(yī)院探索出適合本地人群防治COVID-19的一批中藥方劑，在各省藥品監(jiān)督管理局完成了快速審批、備案形成了中藥院內(nèi)制劑。2020年2月21日國(guó)務(wù)院聯(lián)防聯(lián)控機(jī)制舉行新聞發(fā)布會(huì)時(shí)指出，新冠肺炎疫情發(fā)生以來國(guó)家藥監(jiān)局第一時(shí)間啟動(dòng)應(yīng)急審批工作機(jī)制，目前已有超過80個(gè)醫(yī)療機(jī)構(gòu)中藥制劑用于一線診療，取得了較好效果[7]。本文通過檢索各省藥監(jiān)局官方網(wǎng)站、相關(guān)醫(yī)院網(wǎng)頁及官方微信公眾號(hào)，盡可能收集了經(jīng)各省藥監(jiān)局批準(zhǔn)的中藥院內(nèi)制劑，利用數(shù)據(jù)挖掘軟件分析防治COVID-19的院內(nèi)制劑的用藥思路和組方規(guī)律，提煉核心藥物組合，為疫情防治及新藥研制提供更好思路。

資料與方法

1 資料來源 全面檢索各省(自治區(qū)、直轄市)藥品監(jiān)督管理局網(wǎng)站及醫(yī)院網(wǎng)站、官方微信公眾號(hào)，收集經(jīng)省級(jí)藥監(jiān)部門備案批準(zhǔn)、用于防治COVID-19的醫(yī)院中藥制劑，得到寧夏回族自治區(qū)、北京市、廣東省、浙江省等地的醫(yī)院制劑共88首方劑。由于查詢條件所限，目前可檢索到藥物組成的制劑共21種，見表1。

2 分析軟件 使用中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院開發(fā)的中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)(V2.5)，該軟件能將臨床收集數(shù)據(jù)進(jìn)行系統(tǒng)整理分析，便于總結(jié)疾病用藥規(guī)律，發(fā)現(xiàn)中藥新方[8-9]。

3 數(shù)據(jù)處理 將檢索整理的防治COVID-19中藥院內(nèi)制劑處方錄入數(shù)據(jù)處理軟件中的“方劑管理模塊”，建立中藥院內(nèi)制劑防治COVID-19的數(shù)據(jù)庫(kù)。為確保納入數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性，由兩名研究者錄入方藥，并有專人負(fù)責(zé)審核。

4 數(shù)據(jù)分析

4.1 頻次統(tǒng)計(jì)分析：按照從大到小的排序方式，將防治COVID-19的中藥院內(nèi)制劑中每味藥出現(xiàn)的頻次進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，將使用頻次結(jié)果導(dǎo)出。采用傳出輔助平臺(tái)中的“四氣、五味、歸經(jīng)”板塊，分別對(duì)納入藥物進(jìn)行藥性統(tǒng)計(jì)處理。見表1。

表1 部分醫(yī)院新冠肺炎院內(nèi)制劑的組方

4.2 組方規(guī)律及潛在新方分析：在中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)軟件“數(shù)據(jù)分析”板塊中點(diǎn)擊進(jìn)入“方劑分析”，再選擇“組方分析”模式，對(duì)納入防治COVID-19中藥院內(nèi)制劑處方進(jìn)行藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則的規(guī)律分析。在熵聚類的核心藥物組合分析中，首先確定較為合適的“相關(guān)度”和“懲罰度”，再選擇“提取組合”模式，發(fā)現(xiàn)潛在新方組合用藥。

結(jié) 果

1 藥物使用頻次統(tǒng)計(jì) 見表2。本次研究共收集到防治COVID-19中藥院內(nèi)制劑處方21首方劑，共涉及中藥90味，所有藥物使用頻次共計(jì)272次。使用頻次≥5次的中藥共20味，其中茯苓、杏仁、甘草、藿香、白術(shù)等藥物使用次數(shù)居于前列。

表2 藥物使用頻次統(tǒng)計(jì)結(jié)果

2 藥物四氣、五味、歸經(jīng)統(tǒng)計(jì) 見表3、4。共納入防治COVID-19中藥院內(nèi)制劑處方21首，統(tǒng)計(jì)所有藥物四氣、五味的頻次及藥物歸經(jīng)頻次。從表中統(tǒng)計(jì)可以看出防治COVID-19中藥院內(nèi)制劑處方中，四氣主要集中在溫性和寒性，而又以溫性藥物占比最大，五味的統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，辛、苦、甘味藥物最為集中，歸經(jīng)在肺、胃、脾經(jīng)的藥物占半數(shù)以上。

表3 藥物四氣、五味統(tǒng)計(jì)結(jié)果

3 關(guān)聯(lián)規(guī)則的組方規(guī)律分析 見表5、6(圖1)。尋找核心藥物組合是總結(jié)處方規(guī)律的關(guān)鍵，采用藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則分析的方式挖掘防治COVID-19中藥院內(nèi)制劑處方中的常用組合，總結(jié)其用藥規(guī)律，為發(fā)現(xiàn)可能的潛在新方組合奠定基礎(chǔ)。系統(tǒng)分析納入的21首處方，設(shè)置“支持度個(gè)數(shù)”為6，得到15對(duì)常用藥物組合，共涉及12味中藥，“陳皮、甘草”“白術(shù)、茯苓”“藿香、茯苓”是藥物組合出現(xiàn)頻數(shù)最高的3組；對(duì)上述常用組合進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，設(shè)置“置信度”為0.6，置信度關(guān)聯(lián)規(guī)則較高的組合有“陳皮→甘草”、“半夏→藿香”、“半夏→茯苓”等，置信度≥0.6的藥物組合共有17條。

表4 藥物歸經(jīng)統(tǒng)計(jì)結(jié)果

表5 常用藥物組合統(tǒng)計(jì)結(jié)果

表6 常用藥物組合關(guān)聯(lián)規(guī)則

4 基于熵聚類方法規(guī)律的潛在新方分析 根據(jù)熵理論分析中藥方劑，能從定量、定性的角度探析各核心藥物之間的關(guān)聯(lián)性，是挖掘核心藥物組合以及用藥規(guī)律的常用手段[9]。對(duì)防治COVID-19中藥院內(nèi)制劑的21首處方進(jìn)行潛在新方分析，設(shè)置相關(guān)度為8，懲罰度為2，以核心藥物組合為基礎(chǔ)進(jìn)行無監(jiān)督的熵層次聚類分析，挖掘得到防治COVID-19中藥院內(nèi)制劑2首潛在新方，新方1為：桔梗、大棗、連翹、麻黃、草果，新方2為：藿香、金銀花、玄參、麻黃。潛在新方網(wǎng)絡(luò)展示圖見圖2。

討 論

中醫(yī)沒有“新型冠狀病毒肺炎”病名，應(yīng)屬“疫病”范疇，是指感受疫癘之邪(時(shí)行乖戾之氣)而引起的具有傳染性，并能造成流行且致死率較高的一類疾病，又稱瘟疫。中醫(yī)藥在幾千年的傳承發(fā)展中，對(duì)于疫病的防治方面逐步形成了相對(duì)完善的理論體系，積累了較為豐富的治療經(jīng)驗(yàn)，為近現(xiàn)代傳染性疾病的防治提供了翔實(shí)的參考資料。疫病的發(fā)生主要與正氣不足、疫戾之邪氣侵犯、歲運(yùn)不及有關(guān)。

有專家指出，本次疫病以“濕邪”為主，早期的主要臨床特點(diǎn)具有較明顯的寒濕郁表或寒濕郁熱的病機(jī)特點(diǎn)[10-11]。本次分析納入了治療COVID-19中藥院內(nèi)制劑涉及的90味中藥，從藥物四氣五味統(tǒng)計(jì)分布來看，辛溫藥和苦寒藥占據(jù)了半數(shù)以上的位置，以辛溫藥居多，符合寒濕郁表、邪熱內(nèi)郁的病機(jī)特點(diǎn)，體現(xiàn)了溫散寒濕，兼以透熱袪邪的治則。

肺主皮毛，衛(wèi)氣與肺氣相通，當(dāng)邪氣侵犯人體時(shí)，衛(wèi)氣首當(dāng)其沖，肺衛(wèi)失宣，則見發(fā)熱、惡寒、咳嗽等肺、衛(wèi)功能失調(diào)的證候，即 “溫邪上受，首先犯肺”，且吳鞠通在《溫病條辨》亦有“凡病溫者，始于上焦，在手太陰”之說?！罢龤獯鎯?nèi)、邪不可干”、“邪之所湊，其氣必虛”，故脾虛失運(yùn)，正氣不足，則易感邪氣，加之此次疫病的運(yùn)氣背景為土運(yùn)不及[12]。故肺、脾與此次COVID-19的發(fā)生密切相關(guān)。病毒感染初期大多數(shù)患者以干咳、發(fā)熱乏力等呼吸系統(tǒng)癥狀為主，也經(jīng)常伴隨腹?jié)M、腹瀉、納差、便溏等消化系統(tǒng)癥狀[13]。本研究結(jié)果納入的藥物歸經(jīng)分析來看，以肺經(jīng)(175次)、脾經(jīng)(145次)、胃經(jīng)(134次)為主，因此所分析的醫(yī)院制劑中藥物切合患者初期病位特點(diǎn)，具有一定的治療針對(duì)性。

從藥物出現(xiàn)的頻次來歸納總結(jié)，基本功用可以概括為“祛濕、運(yùn)脾、疏風(fēng)、清熱”。茯苓、杏仁、藿香、白術(shù)、陳皮等化濕運(yùn)脾藥物居于前列，符合中醫(yī)認(rèn)為本次疫情屬于“濕毒疫”范疇，病因以“濕”邪為主的特征。濕邪困阻肺脾，肺臟本受外邪侵犯，脾土受濕阻遏，更無生化之源，故應(yīng)鞏固脾胃、培土生金。同時(shí)防風(fēng)、蒼術(shù)、紫蘇、金銀花、連翹、柴胡、麻黃等辛溫、辛涼解表藥也高頻出現(xiàn)，COVID-19屬于外感發(fā)病，解表疏風(fēng)之品為邪氣外透提供了出路；但其中亦有使用黃芪等扶正益氣護(hù)衛(wèi)之品，針對(duì)正虛不足的一面，有助于提高機(jī)體抵抗邪氣的能力。

由藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則分析高頻出現(xiàn)的藥組，在支持度6，置信度0.6條件下所得到的關(guān)聯(lián)規(guī)則效果圖較好地展示了中藥院內(nèi)制劑治療COVID-19的用藥思路。由15對(duì)藥組的12味中藥可以看出，其中包含了藿樸夏苓湯的核心藥物部分，其中也有柴胡、黃芩，金銀花、連翹這兩組常見組合。藿樸夏苓湯出自清代石壽棠的《醫(yī)源》，原方以祛濕藥為主，具有淡滲利濕、宣通氣機(jī)的功用，此方祛濕的特點(diǎn)為分消上下、暢達(dá)三焦，臨床常用于消化系統(tǒng)疾病屬濕邪困脾之證。網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)分析發(fā)現(xiàn)，藿樸夏苓湯可能通過參與調(diào)節(jié)IL-6、TNF-α等細(xì)胞因子，進(jìn)而影響細(xì)胞因子風(fēng)暴的發(fā)生發(fā)展；通過HIF-1信號(hào)通路的調(diào)節(jié)以減少缺氧對(duì)全身細(xì)胞、組織帶來的損害，從而達(dá)到治療COVID-19的目的[14]。 柴胡、黃芩為經(jīng)典名方小柴胡湯的核心組成部分，外感發(fā)熱性疾病的常用藥組，有研究表明柴胡-黃芩通過IL-6、IL1B、AKT1等靶點(diǎn)，調(diào)控TNF、IL-17等信號(hào)通路達(dá)到抑制炎癥、調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡、減輕肺損傷的作用，可能對(duì)COVID-19的治療具有積極作用[15]。金銀花、連翹是溫病名方銀翹散的主要藥對(duì)，王佳等[16]研究發(fā)現(xiàn)，銀翹散對(duì)流感病毒感染所致重癥肺炎小鼠肺組織具有修復(fù)炎性病變的作用。

由熵聚類方法演化出2首新方。新方1(桔梗、大棗、連翹、麻黃、草果)，麻黃辛溫解表、發(fā)汗驅(qū)邪、止咳平喘，連翹清熱解毒，截?cái)嗖⌒把?jīng)內(nèi)侵門路，兩藥宣清并用，寒溫并調(diào)針對(duì)疫毒襲肺，有助于恢復(fù)肺臟宣降的生理功能；桔梗宣肺祛痰，祛除病理產(chǎn)物；草果取達(dá)原飲破除膜原濕邪之義，針對(duì)濕邪結(jié)聚于三焦的病理狀態(tài)；大棗護(hù)中扶正，增強(qiáng)機(jī)體抵御邪氣的能力。新方2(藿香、金銀花、玄參、麻黃)整體配伍思路與方1類似，金銀花與連翹相比在清輕宣達(dá)方面更有優(yōu)勢(shì)，與麻黃相伍增加了透邪的功效；增加了玄參滋陰涼血、瀉火解毒，可能為病邪傳變化火傷陰而設(shè)，與麻黃、金銀花相配亦體現(xiàn)出宣清并用的配伍思結(jié)構(gòu)；藿香歸肺脾經(jīng)，化濕、和中、解表、止嘔，理肺脾之氣而通達(dá)表里。從臨床報(bào)道來看，上述2首潛在新方的配伍思路在防治COVID-19的方藥之中已有涉及，配伍思路和配伍原則方面較為相似，但新方的臨床價(jià)值還需進(jìn)一步結(jié)合實(shí)踐驗(yàn)證。

綜上所述，采用數(shù)據(jù)挖掘的方法，分析疫情防控前期經(jīng)藥監(jiān)部門批準(zhǔn)的治療COVID-19的中藥院內(nèi)制劑，整體治療思路基本符合患者早期的臨床特征，具有一定的防治作用，該數(shù)據(jù)分析結(jié)果為進(jìn)一步豐富和完善治療方案，挖掘開發(fā)新藥具有借鑒意義，但是本文納入的醫(yī)院中藥制劑數(shù)量尚少，期待更為豐富完善的研究資料發(fā)表。