王芳芳,李 君,李彩華,徐玉萍,邢 瓊,章志國,曹云霞,魏兆蓮

近年來隨著輔助生殖技術(shù)(assisted reproductive technology，ART)的應(yīng)用，多囊卵巢綜合征(polycystic ovary syndrome，PCOS)不孕患者使用ART技術(shù)治療后，雙胎妊娠的發(fā)生率逐年升高。以往關(guān)于PCOS患者體外受精-胚胎移植的妊娠結(jié)局的文獻報道大多未明確單胎或雙胎妊娠[1-2]。另外一方面，關(guān)于PCOS患者雙胎妊娠結(jié)局的報道甚少[3-4]，研究對象也僅部分為體外受精-胚胎移植患者，且得出的結(jié)論也不盡相同。該研究以體外受精-冷凍胚胎移植患者為對象，回顧性研究PCOS對雙胎妊娠結(jié)局的影響。

1 材料與方法

1.1 病例資料收集2013年1月～2018年1月期間，因單純PCOS和輸卵管因素不孕在安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院生殖中心進行體外受精-冷凍胚胎移植且獲得雙胎妊娠的患者資料共1 449例。根據(jù)不孕原因?qū)COS因素導(dǎo)致不孕的患者記為PCOS組(421例)，將同期因單純輸卵管因素導(dǎo)致不孕的患者記為對照組(1 028例)。為了消除體質(zhì)量因素對妊娠結(jié)局的影響，本研究根據(jù)體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)將PCOS組分為：非超重PCOS組(BMI<24 kg/m2，265例)、超重PCOS組(BMI≥24 kg/m2，156例)；將對照組分為非超重對照組(BMI<24 kg/m2，788例)、超重對照組(BMI≥24 kg/m2，240例)。分別比較非超重PCOS組與非超重對照組、超重PCOS組與超重對照組的一般資料、妊娠期并發(fā)癥以及新生兒結(jié)局。PCOS不孕組納入標(biāo)準(zhǔn)：符合2003年P(guān)COS鹿特丹診斷標(biāo)準(zhǔn)：① 排卵少或無排卵；② 雄激素增高的臨床表現(xiàn)和(或)生化表現(xiàn)；③ 多囊卵巢改變；④ 3項中符合2項并排除其他高雄激素病因。對照組納入標(biāo)準(zhǔn)：① 年齡<35歲；② 經(jīng)過輸卵管造影或腹腔鏡探查發(fā)現(xiàn)有輸卵管梗阻或嚴(yán)重黏連的單純輸卵管因素導(dǎo)致的不孕患者；③ 排卵正常。各組排除標(biāo)準(zhǔn)：① 年齡≥35歲；② 合并有盆腔子宮內(nèi)膜異位癥、子宮肌瘤、子宮內(nèi)膜病變、卵巢囊腫、未經(jīng)治療的輸卵管積水等；③ 合并其它內(nèi)分泌疾病；④家族遺傳疾病。

1.2 研究方法PCOS組中存在胰島素抵抗的患者均給予二甲雙胍口服。PCOS組的患者及對照組的患者冷凍胚胎移植均采用激素替代周期或促排卵周期，在月經(jīng)周期的第12天開始經(jīng)陰道超聲監(jiān)測子宮內(nèi)膜厚度和卵泡大小，內(nèi)膜達(dá)8 mm在黃體轉(zhuǎn)化的第5天解凍優(yōu)質(zhì)胚胎移植，同時給予黃體支持。胚胎移植后第14天檢查血β-HCG以判斷是否妊娠，移植后第30天進行經(jīng)陰道超聲檢查，發(fā)現(xiàn)宮內(nèi)孕囊者定義為臨床妊娠(兩個孕囊者診斷為雙胎妊娠，且選擇雙絨毛膜雙羊膜囊)；患者確定臨床妊娠后繼續(xù)黃體支持治療直至孕10周，同時定期隨訪并記錄妊娠相關(guān)情況以及妊娠結(jié)局。

1.3 觀察指標(biāo)記錄并統(tǒng)計患者一般資料、妊娠期并發(fā)癥及新生兒結(jié)局。流產(chǎn)指妊娠未達(dá)到28周、胎兒體質(zhì)量不足1 000 g而終止者。其中，發(fā)生在妊娠12周前者為早期流產(chǎn)，而發(fā)生在妊娠12周或之后者則稱為晚期流產(chǎn)。早產(chǎn)指妊娠達(dá)到28周但不足37周分娩者。

2 結(jié)果

2.1 非超重PCOS組與非超重對照組一般資料比較非超重PCOS組與非超重對照組的年齡、不孕年限、BMI、移植日子宮內(nèi)膜厚度差異無統(tǒng)計學(xué)意義。見表1。

表1 非超重組一般資料比較

2.2 超重PCOS組與超重對照組一般資料比較超重PCOS組與超重對照組的年齡、不孕年限、BMI、移植日子宮內(nèi)膜厚度差異無統(tǒng)計學(xué)意義。見表2。

2.3 非超重PCOS組與非超重對照組妊娠期并發(fā)癥及新生兒結(jié)局比較非超重PCOS組流產(chǎn)率及晚期流產(chǎn)率大于非超重對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；兩組早期流產(chǎn)率、早產(chǎn)率、妊娠期高血壓疾病發(fā)生率、妊娠期糖尿病發(fā)生率、剖宮產(chǎn)率、新生兒平均出生體質(zhì)量及新生兒畸形率差異無統(tǒng)計學(xué)意義。見表3。

表2 超重組一般資料比較

表3 非超重組妊娠期并發(fā)癥及新生兒結(jié)局比較[n(%)]

2.4 超重PCOS組與超重對照組妊娠期并發(fā)癥及新生兒結(jié)局比較超重PCOS組流產(chǎn)率及晚期流產(chǎn)率大于超重對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；超重PCOS組新生兒平均出生體質(zhì)量小于超重對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；兩組早期流產(chǎn)率、早產(chǎn)率、妊娠期高血壓疾病發(fā)生率、妊娠期糖尿病發(fā)生率、剖宮產(chǎn)率及新生兒畸形率差異無統(tǒng)計學(xué)意義。見表4。

表4 超重組妊娠期并發(fā)癥及新生兒結(jié)局比較 [n(%)]

3 討論

3.1 流產(chǎn)、早期流產(chǎn)、晚期流產(chǎn)Chen et al[5]在一項研究中得出了PCOS對臨床流產(chǎn)率無影響的結(jié)論，但本研究顯示PCOS增加了雙胎妊娠流產(chǎn)率以及晚期流產(chǎn)率，其機制可能與高胰島素血癥引起滋養(yǎng)細(xì)胞發(fā)育不全[6]或與PCOS患者宮頸機能不全有關(guān)。Feigenbaum et al[7]在一項研究中指出，PCOS患者孕期新發(fā)診斷宮頸機能不全的比例顯著增加，但是PCOS患者宮頸機能不全在多大程度上影響晚期流產(chǎn)尚未有文獻闡述。有研究[8]顯示PCOS患者較易發(fā)生早期流產(chǎn)，但本研究顯示PCOS組與對照組早期流產(chǎn)率的差異無統(tǒng)計學(xué)意義，可能因素是本研究中二甲雙胍的使用在妊娠早期階段降低了胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)，優(yōu)化胚胎功能，從而抵消了PCOS增加早期流產(chǎn)的影響,其機制是二甲雙胍通過增加植入標(biāo)記基因表達(dá)來調(diào)節(jié)關(guān)鍵微小RNA，從而改善PCOS患者子宮內(nèi)膜容受性[9]。

3.2 早產(chǎn)L?vvik et al[3]研究發(fā)現(xiàn)雙胎妊娠伴PCOS患者早產(chǎn)風(fēng)險增加。本研究顯示PCOS組患者早產(chǎn)率均高于對照組但差異無統(tǒng)計學(xué)意義，推測是由于L?vvik et al的研究時間跨度大，不同時間段采用了不同的PCOS診斷標(biāo)準(zhǔn)，且對照組與實驗組間樣本量差異過大，故導(dǎo)致不同的統(tǒng)計結(jié)果。

3.3 妊娠期高血壓疾病本研究顯示，無論是否超重，PCOS組與對照組比較，妊娠期高血壓疾病發(fā)生率均沒有顯著性差異。Elkholi et al[10]的研究表明，在體質(zhì)量與年齡匹配時，PCOS本身并不影響妊娠期高血壓的發(fā)生。

3.4 妊娠期糖尿病本研究顯示，在匹配了BMI和年齡后，PCOS組與對照組妊娠期糖尿病差異無統(tǒng)計學(xué)意義，這與Jonsdottir et al[4]得出的結(jié)論相一致。羅小瓊 等[2]在研究中得出結(jié)論，PCOS肥胖組妊娠期糖尿病發(fā)生率比超重組、體質(zhì)量正常組顯著增高，可以推測妊娠期糖尿病發(fā)生率的影響因素方面PCOS可能弱于BMI，也就是說肥胖本身更容易導(dǎo)致妊娠期糖尿病增加，肥胖可能是預(yù)測PCOS患者妊娠期糖尿病的獨立危險因素。

3.5 剖宮產(chǎn)Sterling et al[11]研究顯示PCOS對剖宮產(chǎn)率無顯著影響。本研究也得出相同的結(jié)論，當(dāng)然我國剖宮產(chǎn)率曾經(jīng)受到人為選擇的因素影響較大，可降低PCOS對剖宮產(chǎn)率影響的準(zhǔn)確性。

3.6 新生兒出生體質(zhì)量PCOS患者異常血糖代謝狀態(tài)不同程度地影響患者胎盤功能，可能引起胎兒宮內(nèi)發(fā)育異常[12]。本研究顯示非超重PCOS組新生兒平均出生體質(zhì)量小于非超重對照組但差異無統(tǒng)計學(xué)意義，而超重PCOS組新生兒平均出生體質(zhì)量小于超重對照組且有顯著性差異，推測PCOS會不同程度地降低新生兒出生體質(zhì)量，而高BMI會加重孕婦胰島素抵抗和高血壓的發(fā)生，進一步放大了PCOS對胎兒宮內(nèi)發(fā)育和生長的限制作用。

3.7 新生兒畸形本研究中無論是超重組還是非超重組，均顯示PCOS對新生兒畸形發(fā)生率無影響，這也與Sterling et al[11]的研究結(jié)果一致。

本研究是單一中心回顧性研究，樣本量不足，可能存在一定的偏倚，未來需要多中心大樣本前瞻性研究來驗證該研究結(jié)果，從而提供充足的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)；關(guān)于妊娠結(jié)局未來也需要進一步拓展，包括胎膜早破、前置胎盤、妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥、短期或長期新生兒神經(jīng)發(fā)育等方面。

綜上，本研究表明PCOS患者冷凍胚胎移植后所獲雙胎妊娠的流產(chǎn)率及晚期流產(chǎn)率均增加，然而不會影響早產(chǎn)率、早期流產(chǎn)率、剖宮產(chǎn)率、新生兒畸形率、妊娠期高血壓疾病發(fā)生率和妊娠期糖尿病發(fā)生率，且在BMI≥24 kg/m2時，PCOS患者新生兒出生體質(zhì)量降低。