李晉瑩，李舸

暨南大學(xué)附屬順德醫(yī)院內(nèi)分泌代謝科，廣東 佛山 528305

糖尿病是臨床治療中常見的代謝性疾病，以高血糖為主要特征，其發(fā)病率逐年增加且日趨年輕化[1]。有數(shù)據(jù)顯示，全球范圍內(nèi)的糖尿病患者大約4.18億，其中我國有1.1億，已成為糖尿病患者最多的國家[2]。治療糖尿病的方法有多種，如口服降糖藥、胰島素或胰島素類似藥等。二甲雙胍是全球范圍內(nèi)公認(rèn)的一線降糖藥物，但隨著疾病的進(jìn)展，僅僅采用二甲雙胍治療糖尿病難以達(dá)到控制血糖的目標(biāo)，且容易出現(xiàn)低血糖等不良事件，威脅患者生命安全，因此需要與二線藥物聯(lián)合運(yùn)用[3]。達(dá)格列凈主要通過非胰島素發(fā)揮作用，從而減少腎臟重吸，進(jìn)而降低血糖[4]。格列美脲為第3代抗糖尿病藥物，通過與胰腺β-細(xì)胞表面的磺酰脲受體結(jié)合，發(fā)揮控糖的作用[5]。目前，臨床關(guān)于達(dá)格列凈或格列美脲用于口服二甲雙胍降低藥物治療效果不佳的2型糖尿病相關(guān)研究較少。鑒于此，筆者以格列美脲為對(duì)照，探討達(dá)格列凈對(duì)二甲雙胍治療效果不佳的2型糖尿病患者治療效果及安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年1月至2019年6月期間暨南大學(xué)附屬順德醫(yī)院收治的90例經(jīng)二甲雙胍單藥治療療效不佳的2型糖尿病患者作為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：①患者經(jīng)二甲雙胍治療＞8周，且劑量1 500～2 000 mg/d；②7%≤糖化血紅蛋白(HbAlc)≤9%；③未曾服用任何調(diào)脂藥物；④符合2型糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]；⑤病情穩(wěn)定時(shí)間＞1個(gè)月。排除標(biāo)準(zhǔn)：①Ⅰ型糖尿病或其他特殊類型糖尿?。虎诤喜⒏?、腎、心功能嚴(yán)重障礙者；③合并急性感染或其他惡性腫瘤疾病者；④有嚴(yán)重糖尿病并發(fā)癥或?qū)Ρ敬窝芯克幬镉羞^敏史者；⑤有低血糖或6個(gè)月內(nèi)發(fā)生重大低血糖事件者；⑥近期有服用減肥藥物者。采用隨機(jī)數(shù)表法將患者分為觀察組和對(duì)照組，每組45例。對(duì)照組中男性24例，女性21例；年齡20～75歲，平均(54.12±3.37)歲；病程2～10年，平均(5.78±1.32)年；體質(zhì)量指數(shù)(BMI)20～30 kg/m2，平均(24.62±2.78)kg/m2。觀察組中男性23例，女性22例；年齡20～75歲，平均(54.62±3.35)歲；病程2～10年，平均 (5.69±1.37)歲；BMI 20～30 kg/m2，平 均 (24.89±2.65)kg/m2。兩組患者的一般資料比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。本研究獲得醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)同意，經(jīng)患者及家屬簽署知情同意書。

1.2 方法 兩組患者均接受運(yùn)動(dòng)、飲食宣教，培養(yǎng)患者自我血糖、血壓監(jiān)測能力及不良事件、低血糖鑒別能力，并做記錄。

1.2.1 對(duì)照組 該組患者在二甲雙胍治療的基礎(chǔ)上采用格列美脲治療。選取2～6 mg格列美脲(生產(chǎn)廠家：廣西百琪藥業(yè)有限公司；規(guī)格：2 mg/片；國藥準(zhǔn)字：H20030283)給予治療，若患者的空腹血糖＜9.0 mmol/L則起始劑量為1 mg，若空腹血糖＞9.0 mmol/L每日起始劑量2 mg，每7 d對(duì)劑量進(jìn)行調(diào)整，若空腹血糖＞7.0 mmol/L則增加1～2 mg格列美脲，若出現(xiàn)低血糖則減少1～2 mg，用藥劑量于3周內(nèi)調(diào)整穩(wěn)定。治療時(shí)間為24周。

1.2.2 觀察組 該組患者在二甲雙胍治療的基礎(chǔ)上采用達(dá)格列凈治療。選取10 mg達(dá)格列凈(生產(chǎn)廠家：阿斯利康制藥有限公司；規(guī)格：10 mg/片；國藥準(zhǔn)字：J20170040)口服，于每日早餐前口服。治療期間兩組患者均維持原降糖方案，且不增加降糖藥物劑量，若患者血糖低于4.4 mmol/L時(shí)，則減少二甲雙胍或者磺脲類藥物劑量。治療時(shí)間為24周。

1.3 觀察指標(biāo) (1)治療前后的血糖[糖化血紅蛋白(HbAlc)、空腹血糖(FBG)、餐后 2 h 血糖(2 hPG)]變化；(2)治療前后的血脂[總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)]及平均血糖波動(dòng)(MAGE)、C反應(yīng)蛋白(CRP)、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)變化；(3)統(tǒng)計(jì)不良事件發(fā)生情況，如便秘、嘔吐、低血糖、厭食。

1.4 檢測方法 采集患者用藥前、用藥結(jié)束時(shí)的空腹靜脈血4 mL靜置30 min，以3 000 r/min的速度離心處理10 min，保存于低溫(-45℃)中等待檢測。采用全自動(dòng)生化分析儀器測定患者血脂、FRG、2 hPG；HbAlc采用高壓液相親和層析法檢測；采用酶聯(lián)免疫吸附法測定CRP變化；采用美敦力動(dòng)態(tài)血糖監(jiān)測儀(CGMS)測定血糖水平，并對(duì)其MAGE水平進(jìn)行觀察記錄。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后的血糖比較 治療前，兩組患者的HbAlc、FBG、2 hPG比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；治療后，兩組患者的血糖HbAlc、FBG、2 hPG明顯降低，與治療前比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，但兩組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，見表1。

表1 兩組患者治療前后的血糖比較(±s)

表1 兩組患者治療前后的血糖比較(±s)

注：與同組治療前比較，a P＜0.05。

組別 例數(shù)HbAlc(%) FBG(mmol/L) 2 hPG(mmol/L)觀察組對(duì)照組t值P值45 45治療前7.89±1.02 7.92±1.12 0.132 0.894治療后6.82±0.89a 6.60±0.62a 1.360 0.172治療前8.89±1.24 8.80±1.32 0.336 0.737治療后7.52±1.27 7.38±1.22 0.533 0.595治療前13.20±2.15 13.65±2.09 1.006 0.317治療后8.11±1.25a 8.60±2.12a 1.335 0.185

2.2 兩組患者治療前后的血脂及BMI指數(shù)比較 治療前，兩組患者的TC、TG、HDL-C、LDL-C以及BMI比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；與治療前比較，兩組患者的血脂TC、TG、LDL-C及BMI均下降，且觀察組明顯低于對(duì)照組，而HDL-C升高，且觀察組明顯高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見表2。

表2 兩組患者治療前后的血脂及BMI指數(shù)比較(±s)

表2 兩組患者治療前后的血脂及BMI指數(shù)比較(±s)

注：與同組治療前比較，a P＜0.05。

組別 例數(shù)TC(mmol/L) TG(mmol/L) HDL-C(mmol/L) LDL-C(mmol/L) BMI(kg/m2)觀察組對(duì)照組t值P值45 45治療前5.78±1.02 5.80±1.10 0.089 0.929治療后2.88±0.42a 3.98±0.51a 6.496＜0.05治療前2.89±0.27 2.85±0.30 0.664 0.508治療后1.45±0.15a 1.98±0.37a 8.905＜0.05治療前0.78±0.21 0.74±0.20 0.925 0.357治療后0.98±0.27a 0.85±0.23a 4.539＜0.05治療前3.78±0.45 3.80±0.52 0.195 0.845治療后2.12±0.32a 2.89±0.41a 9.931＜0.05治療前24.89±2.65 24.62±2.78a 0.472 0.638治療后20.11±1.74 22.03±2.09 4.736＜0.05

2.3 兩組患者治療前后的血糖波動(dòng)幅度和氧化應(yīng)激水平比較 治療前，兩組患者M(jìn)AGE、CRP表達(dá)水平比較(P＞0.05)；治療后，兩組患者的MAGE、CRP表達(dá)水平均低于治療前，且觀察組明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見表3。

表3 兩組患者治療前后的血糖波動(dòng)幅度和氧化應(yīng)激水平比較(±s)

表3 兩組患者治療前后的血糖波動(dòng)幅度和氧化應(yīng)激水平比較(±s)

注：與同組治療前比較，a P＜0.05。

組別 例數(shù)MAGE(mmol/L) CRP(mmol/L)觀察組對(duì)照組t值P值45 45治療前3.88±0.42 3.82±0.35 0.736 0.464治療后2.12±0.31a 2.68±0.32a 8.431＜0.05治療前4.79±0.84 4.72±0.46 0.490 0.625治療后3.02±0.31a 3.59±0.39a 7.675＜0.05

2.4 兩組患者的不良事件比較 治療期間，兩組患者均出現(xiàn)便秘、嘔吐、低血糖、厭食等不良事件，但觀察組患者的總發(fā)生率為8.89%，明顯低于對(duì)照組的24.44%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=3.920，P=0.047＜0.05)，見表4。

表4 兩組患者的不良事件比較(例)

3 討論

2型糖尿病又被稱為“發(fā)病型糖尿病”，占糖尿病患者的90.00%以上，其癥狀與1型糖尿病相似，且存在明顯家族史[7]。流行病學(xué)顯示：肥胖、體質(zhì)活動(dòng)不足、高熱量飲食、高血壓、血脂異常均會(huì)導(dǎo)致2型糖尿病的患病率增加[8]。二甲雙胍作為臨床治療2型糖尿病的常用降糖藥物，對(duì)于減少肝糖原輸出、胰島素抵抗效果顯著。然而，隨著疾病的不斷發(fā)展，單一采用二甲雙胍治療2型糖尿病難以達(dá)到理想的控糖效果[9]。

鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2(SGLT2)抑制劑是近年來逐漸發(fā)展起來的口服降糖藥物，通過促進(jìn)葡萄糖從尿液中排泄以達(dá)到降低血糖的目的[10]。有研究表明，SGLT2能夠有效降低血壓、減少體質(zhì)量及心血管事件發(fā)生，安全性良好[11]。達(dá)格列凈為SGLT2抑制劑，對(duì)SGLT2的選擇特異性較高，可通過抑制腎臟近曲小管的葡萄糖重吸收，從而達(dá)到降低血糖的作用[12]。格列美脲為最早投入治療2型糖尿病的降糖藥物，現(xiàn)已發(fā)展至第3代，能夠快速與受體相結(jié)合，刺激胰島素細(xì)胞分泌胰島素，發(fā)揮控制血糖作用[13]。本研究將達(dá)格列凈、格列美脲用于治療二甲雙胍治療效果不佳的2型糖尿病，對(duì)比其控糖效果。結(jié)果顯示：兩組患者在治療后的血糖水平均呈下降趨勢(shì)，提示兩種藥物均可有效降低二甲雙胍單藥療效不佳的2型糖尿病患者血糖。隨著研究的深入，進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，行達(dá)格列凈治療的患者在治療后的血糖水平明顯低于行格列美脲的患者，分析原因，可能與達(dá)格列凈的降糖機(jī)制并不涉及胰腺，降糖作用無需依賴胰島素有關(guān)。

本研究就兩組患者在治療前后的血脂水平及BMI指數(shù)進(jìn)行觀察，發(fā)現(xiàn)，行達(dá)格列凈治療的患者在治療后的TC、TG、LDL-C以及BMI水平均明顯低于格列美脲治療的患者，且HDL-C明顯高于格列美脲治療的患者。分析原因，達(dá)格列凈可早期通過滲透性利尿、經(jīng)腎臟丟失體液減輕體重，持續(xù)用藥使體內(nèi)糖代謝轉(zhuǎn)換為脂代謝的過程增加，促進(jìn)內(nèi)臟和皮下脂肪分解[14]，有助于改善血脂水平，改善胰島素抵抗，減輕體重，對(duì)于改善心血管和腎臟功能都極為有利。

有研究表明，2型糖尿病的發(fā)生不僅與血糖水平有關(guān)，還與血糖波動(dòng)密切相關(guān)[15]。因此臨床醫(yī)師在選擇治療方案時(shí)不僅需要考慮控制血糖水平的效果，還需要考慮對(duì)血糖波動(dòng)的調(diào)節(jié)作用。達(dá)格列凈具有血糖依賴性胰島α、β細(xì)胞調(diào)節(jié)作用，對(duì)維持血糖波動(dòng)發(fā)揮明顯作用。本研究表明，達(dá)格列凈治療患者血糖波動(dòng)幅度低于格列美脲治療患者，表明達(dá)格列凈維持血糖波動(dòng)效果優(yōu)于格列美脲。

2型糖尿病的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜且多樣，氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)等均可促進(jìn)其病情的發(fā)生、發(fā)展，血糖波動(dòng)直接影響氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)，可誘導(dǎo)持續(xù)高血糖發(fā)生，加重病情[16]。CRP作為公認(rèn)的炎癥反應(yīng)標(biāo)志物，其靈敏性、特異性均較高，與水平升高與2型糖尿病患者的發(fā)生、發(fā)展關(guān)系密切[17]。本研究表明，達(dá)格列凈治療后患者的CRP表達(dá)水平降低，且明顯低于格列美脲治療患者?？梢娺_(dá)格列凈可有效緩解機(jī)體氧化應(yīng)激反應(yīng)，抑制炎癥反應(yīng)，這可能與達(dá)格列凈可有效減少血糖波動(dòng)有關(guān)。

磺脲類藥物治療過程中常見問題為低血糖、體質(zhì)量增加，是導(dǎo)致血糖難以達(dá)標(biāo)的重要因素之一。本研究對(duì)比分析了兩種治療方案治療不良事件發(fā)生情況，結(jié)果表明：達(dá)格列凈治療后不良事件發(fā)生率(8.89%)明顯低于格列美脲治療不良事件發(fā)生率(24.44%)，表明達(dá)格列凈能夠有效減少低血糖等不良反應(yīng)發(fā)生，有效控制體質(zhì)量，這一結(jié)果與達(dá)格列凈的降糖機(jī)制不依賴控制胰島素分泌，可有效改善胰島素抵抗有關(guān)。但本研究仍舊存在一定局限性：所選取的樣本量小，且隨訪時(shí)間短，臨床應(yīng)該擴(kuò)大樣本進(jìn)行多中心試驗(yàn)。

綜上所述，二甲雙胍單藥療效不佳的2型糖尿病患者聯(lián)合達(dá)格列凈治療效果更佳，可有效降低患者血糖波動(dòng)，抑制氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)，調(diào)節(jié)血脂水平，且不良事件發(fā)生率較低，值得臨床推廣使用。