龔倩，諶赟，劉妮，符一嵐，何奕

［湖南省腫瘤醫(yī)院（中南大學(xué)湘雅醫(yī)學(xué)院附屬腫瘤醫(yī)院） 1.藥學(xué)部；2.頭頸內(nèi)科，湖南 長(zhǎng)沙 410013］

重組人粒細(xì)胞刺激因子（recombinant human granulocyte colony stimulating factor, rhG-CSF） 可降低放化療所致的中性粒細(xì)胞減少、粒細(xì)胞減少伴發(fā)熱和感染發(fā)生率，顯著降低感染相關(guān)死亡風(fēng)險(xiǎn)及各種早期死亡風(fēng)險(xiǎn)，保障化療按時(shí)、足量地完成［1-2］。不合理使用rhG-CSF 勢(shì)必增加腫瘤患者放化療后骨髓抑制的發(fā)生率及病程，延長(zhǎng)患者住院時(shí)間，增加額外的住院費(fèi)用。因此，了解臨床rhG-CSF 使用現(xiàn)狀，幫助臨床藥師干預(yù)臨床醫(yī)師對(duì)不合理使用rhG-CSF 的癥結(jié)大有益處。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)采集

對(duì)接受聚乙二醇化（PEG-） rhG-CSF 的患者進(jìn)行調(diào)查，通過(guò)醫(yī)院信息系統(tǒng)調(diào)取湖南省腫瘤醫(yī)院 2018 年 1 月至 6 月使用 （PEG-） rhG-CSF 的病歷，包括來(lái)格司亭、非格司亭以及聚乙二醇化非格司亭，并從中隨機(jī)抽取病例30 例/月進(jìn)行醫(yī)囑合理性點(diǎn)評(píng)分析。

1.2 合理性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN） 骨髓生長(zhǎng)因子指南［3］、美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO） 白細(xì)胞生長(zhǎng)因子推薦指南［4］、 歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)（ESMO） 造血生長(zhǎng)因子指南［5］、歐洲癌癥研究與治療組織 （EORTC） 指南［6］、藥品說(shuō)明書及藥物臨床應(yīng)用［7-8］具體情況進(jìn)行合理、不合理評(píng)價(jià)。評(píng)價(jià)內(nèi)容包括適應(yīng)證、使用時(shí)機(jī)、使用劑量、使用頻次、使用療程、停藥時(shí)機(jī)是否合理。見(jiàn)表1。

1.3 骨髓抑制分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)

目前化療后骨髓抑制的分度采用的是WHO 規(guī)定的抗腫瘤藥物劑型及亞急性毒性反應(yīng)分度標(biāo)準(zhǔn)。對(duì)粒系而言，中性粒細(xì)胞絕對(duì)值（ANC） 比白細(xì)胞總數(shù)更為重要。見(jiàn)表2。

表1 合理性評(píng)價(jià)表

表2 化療后骨髓抑制(粒系) 分級(jí) （×109/L）

2 結(jié)果

2.1 使用分布情況

2.1.1 使用科室分布情況 180 份住院病歷使用（PEG-） rhG-CSF，男113 例，女67 例，平均年齡（53.4±2.1） 歲，其中＞65 歲的共 92 例。按科室分布，依次多見(jiàn)于淋巴血液內(nèi)科（28.5%）、乳腺內(nèi)科 （24.4%）、 胸內(nèi)科 （18.2%）、 骨軟組織科（12.7%）。用藥總量360 mg，平均1 200 mcg/人，平均療程4.1 d。

2.1.2 癌種分布情況 按癌種分布，需PEG-rhG-CSF預(yù)防/治療的最常見(jiàn)病種依次是淋巴瘤、乳腺癌、骨軟組織肉瘤，肺癌；最常見(jiàn)的人群是化療、同步放化療，最常見(jiàn)的化療方案依次是CHOP （環(huán)磷酰胺、阿霉素、長(zhǎng)春新堿、強(qiáng)的松）、AC （阿霉素、環(huán)磷酰胺）、TP （紫杉醇、順鉑）、DP （多西他賽、順鉑）、GP （吉西他濱、順鉑）。這些人群中，51%（93 例） 具有危險(xiǎn)因素，最常見(jiàn)的危險(xiǎn)因素是強(qiáng)烈的前期治療（包括化療方案、化療累積周期、序貫/同步放化療）。

2.2 用藥目的

用藥目的主要為化療后預(yù)防和治療以及干細(xì)胞移植。抽取的180 份住院病歷化療后治療或預(yù)防骨髓抑制用藥分別為58 例和121 例。干細(xì)胞動(dòng)員以及移植后僅1 例。

2.3 用藥結(jié)果

本院rhG-CSF 不合理用藥類型排名前3 位的依次是：用藥療程不適宜（56%）、用藥時(shí)機(jī)不適宜（32%）、用量不適宜（23%）。本院PEG-rhG-CSF 不合理使用情況主要包括：用量不適宜，使用劑量偏小（66%）、用藥時(shí)機(jī)不適宜（19%）、適應(yīng)證不適宜（無(wú)高風(fēng)險(xiǎn)因素預(yù)防該藥）（5%）。（PEG-） rhG-CSF應(yīng)用總合理率僅6.1%。見(jiàn)表3。

預(yù)防性使用（PEG-） rhG-CSF 的病例中，有32.3% 屬于使用時(shí)機(jī)與指南不相符，56.6% 屬于使用劑量與說(shuō)明書/指南不相符。根據(jù)說(shuō)明書/指南［3-6，10］，rhG-CSF 給藥途徑首選皮下注射，當(dāng)有出血傾向時(shí)可考慮靜脈滴注，靜脈給藥時(shí)應(yīng)使用5%葡萄糖注射液稀釋，濃度不低于15 mcg/mL［12］，但大多數(shù)病例靜脈給藥的溶媒以及稀釋濃度與指南不相符。

表3 (PEG-) rhG-CSF 不合理情況分析

3 討論

本次調(diào)查結(jié)果顯示，（PEG-） rhG-CSF 的合理使用率僅為6%，這是醫(yī)務(wù)人員對(duì)骨髓造血的生理機(jī)制及rhG-CSF 的作用機(jī)制掌握不足所導(dǎo)致的。

在化療結(jié)束后，為了預(yù)防骨髓抑制或是治療使用rhG-CSF，其目的都是為了刺激骨髓造血功能。根據(jù)rhG-CSF 造血的生理特性，白細(xì)胞升高會(huì)呈雙峰曲線，第一個(gè)峰為用藥后第2～3 天，是由于骨髓儲(chǔ)存池中成熟的粒細(xì)胞釋放入血，隨后的第5～6 天回落，直到第8～9 天后才看得到rhG-CSF對(duì)骨髓造血祖細(xì)胞的刺激，加速了中性粒細(xì)胞增殖、分化、成熟和釋放［11］。因此指南建議，在化療完成后第2 天，直到粒細(xì)胞最低點(diǎn)（nadir 點(diǎn)）過(guò)后，ANC 恢復(fù)至實(shí)驗(yàn)室正常值水平才能真正刺激骨髓造血功能，此時(shí)才可以停藥。

化療可以非選擇性地殺傷增殖活躍的腫瘤細(xì)胞，同樣也損害了分化活躍的骨髓細(xì)胞。根據(jù)指南，rhG-CSF 不能在化療后24 h 內(nèi)使用，其藥理藥效基礎(chǔ)是同時(shí)使用rhG-CSF 會(huì)加重骨髓抑制程度。但臨床實(shí)踐過(guò)程中，仍有24 h 內(nèi)發(fā)生的嚴(yán)重粒細(xì)胞減少伴發(fā)熱的情況，因此調(diào)查中有個(gè)別案例在化療結(jié)束后24 h 內(nèi)使用rhG-CSF。

根據(jù)指南和說(shuō)明書推薦，rhG-CSF 一天用一劑5 mcg/kg 即可，但是部分接受了干細(xì)胞移植的患者推薦日劑量為10～32 mcg/kg。而出現(xiàn)粒缺時(shí)，醫(yī)生為了更快達(dá)到有效治療濃度會(huì)選擇標(biāo)準(zhǔn)劑量、一天多次、靜脈滴注給藥。而根據(jù)藥代動(dòng)力學(xué)與藥效學(xué)的結(jié)果，rhG-CSF 與骨髓質(zhì)各個(gè)發(fā)育階段的粒系祖細(xì)胞表面受體結(jié)合，刺激粒細(xì)胞的增殖、分化、成熟。體內(nèi)rhG-CSF 的血清濃度與循環(huán)中的ANC 存在負(fù)相關(guān)［10］，循環(huán)中ANC 的數(shù)量直接影響rhG-CSF 的吸收和清除。因此，根據(jù)中性粒細(xì)胞自身的調(diào)節(jié)作用，持續(xù)吸收的皮下注射優(yōu)于靜脈滴注。根據(jù)《中國(guó)醫(yī)師藥師臨床用藥指南》［12］，建議靜脈給藥時(shí)用5% 葡萄糖注射液稀釋，濃度≥15 mcg/mL；若終濃度＜15 mcg/mL，須在本藥之前于5% 葡萄糖注射液中先加入終濃度為0.2% 的人血白蛋白，以避免輸液系統(tǒng)對(duì)本藥的吸附。

由于聚乙二醇這個(gè)大分子基團(tuán)，PEG-rhG-CSF藥物不從腎臟排泄，而更加依賴ANC 的調(diào)節(jié)清除［13-14］。與短效rhG-CSF 相比，使用長(zhǎng)效rhG-CSF藥時(shí)曲線的高峰時(shí)段變寬，可以保證12～14 d 的有效血藥濃度。但由于藥物價(jià)格及醫(yī)保等原因，可影響長(zhǎng)效rhG-CSF 的足劑量使用。同樣，為避免加重化療對(duì)骨髓的抑制，指南不推薦PEG-rhG-CSF 用于單周化療方案的預(yù)防，但仍有醫(yī)生在GP 化療中（吉西他濱d1、d8 給藥間期） 給與PEG-rhG-CSF。

本次調(diào)查中，有1 例患者出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，表現(xiàn)為rhG-CSF 皮下注射后15 min 出現(xiàn)呼吸困難、雙肺大量哮鳴音、右肺濕啰音、血壓下降、房顫，在給予地塞米松、氨茶堿、腎上腺素、異丙嗪等對(duì)癥治療后逐漸好轉(zhuǎn)。對(duì)于發(fā)生過(guò)敏性休克的患者，通過(guò)詢問(wèn)病史，選用糖基化rhG-CSF （格拉洛賽特）［15］后未再次發(fā)生過(guò)敏反應(yīng)。rhG-CSF 是一種促進(jìn)中性粒細(xì)胞生長(zhǎng)的細(xì)胞因子，目前臨床上應(yīng)用的主要有非格司亭和來(lái)格司亭，兩者都是通過(guò)DNA 重組技術(shù)生產(chǎn)。其中，非格司亭（本文報(bào)道的過(guò)敏品種） 是一種非糖基化埃希氏桿菌屬大腸桿菌衍生的175 個(gè)氨基酸糖蛋白，氨基端蛋氨酸修飾；來(lái)格司亭（格拉諾賽特） 則是中國(guó)倉(cāng)鼠卵巢衍生的174 氨基酸性糖蛋白，有4% 的碳水化合物，和人體自身的rhG-CSF 沒(méi)有區(qū)別，發(fā)生過(guò)敏的概率較低。

rhG-CSF 在減少粒細(xì)胞減少帶來(lái)的臨床事件起到了舉足輕重的作用，但在臨床使用中，臨床藥師需提高化療對(duì)骨髓抑制的認(rèn)識(shí)［16-18］，對(duì)患者進(jìn)行全面評(píng)估，及早進(jìn)行預(yù)防治療。對(duì)于發(fā)生骨髓抑制的患者，應(yīng)盡早進(jìn)行升血象治療，普及rhG-CSF藥理及藥代動(dòng)力學(xué)的知識(shí)。