孫忠華, 徐 馳, 王 越, 劉麗潔, 李棒棒, 劉學(xué)娟

(青島大學(xué)附屬醫(yī)院 靜脈用藥調(diào)配中心，山東 青島 266003)

重癥社區(qū)獲得性肺炎(severe community-acquired pneumonia, SCAP)通常指需要入住重癥監(jiān)護(hù)病房(intensive care unit, ICU)的在醫(yī)院外罹患的感染性肺實(shí)質(zhì)炎癥[1]。最常見的病原體為肺炎鏈球菌，病毒、支原體和衣原體等微生物也可能導(dǎo)致SCAP的發(fā)生。SCAP發(fā)病時(shí)病情重，發(fā)病急，不但可能引起急性呼吸窘迫綜合征、感染性休克、多臟器衰竭等嚴(yán)重并發(fā)癥，還具有高達(dá)43%的死亡率[2]。單純使用西醫(yī)常規(guī)治療如常規(guī)使用抗菌藥物治療很難遏制病情的加重，治療效果欠佳。近年來中西醫(yī)結(jié)合治療受到廣泛關(guān)注，選擇恰當(dāng)?shù)闹形魉幝?lián)用，對(duì)于降低死亡率、提高治療效果有重要的臨床意義。

在中醫(yī)學(xué)社區(qū)獲得性肺炎屬于”風(fēng)溫肺熱”病證范疇，病因機(jī)制為感受外邪、肺失宣肅，以及正氣內(nèi)虛、肝腑功能失調(diào)、病理產(chǎn)物積聚。血必凈注射液由紅花、赤芍、川芎、丹參、當(dāng)歸5味中藥提取物組成，具有活血化瘀、舒通絡(luò)脈、潰散毒邪的功效，臨床上用于治療溫?zé)犷惣膊?，因感染誘發(fā)的全身炎癥反應(yīng)綜合征，也可配合治療多器官功能失常綜合征的臟器功能受損期。同時(shí)血必凈注射液也被列為新型冠狀病毒肺炎“COVID-19”(Corona Virus Disease 2019)重型和危重型的推薦中成藥[3]。近年來，臨床上已有不少關(guān)于血必凈注射液治療SCAP的研究報(bào)道，但缺乏系統(tǒng)的分析和評(píng)價(jià)。本研究旨在對(duì)血必凈注射液輔助西醫(yī)常規(guī)方法治療SCAP的有效性和安全性進(jìn)行Meta分析，以期為其臨床應(yīng)用提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1 資料與方法

1.1納入標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1研究類型 血必凈注射液輔助抗生素治療SCAP的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)，只限中英文。

1.1.2研究對(duì)象 符合SCAP診斷標(biāo)準(zhǔn)的診斷明確的患者，年齡>18歲。

1.1.3干預(yù)措施 對(duì)照組使用西醫(yī)常規(guī)方法(抗生素抗感染治療，同時(shí)給予吸氧、化痰、平喘、腸內(nèi)腸外營養(yǎng)等對(duì)癥支持治療)；試驗(yàn)組采用血必凈輔助西醫(yī)常規(guī)療法。

1.1.4結(jié)局指標(biāo) 總有效率、白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC)、降鈣素原(PCT)、C反應(yīng)蛋白原水平(CRP)、綜合評(píng)分APACHE Ⅱ、病死率、機(jī)械通氣時(shí)間、ICU住院時(shí)間。

1.2排除標(biāo)準(zhǔn) ①嚴(yán)重合并癥；②非SCAP；③有效數(shù)據(jù)無法提取的文獻(xiàn)；④同一作者發(fā)表的文獻(xiàn)(僅保留1篇)；⑤療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)不明確的文獻(xiàn)。

1.3檢索策略 計(jì)算機(jī)檢索PubMed、 EMBASE、 Cochrane Library、 CNKI、 WANFANG DATA、 VIP等數(shù)據(jù)庫，檢索時(shí)間為建庫起至2020年3月，同時(shí)查看納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)。中文檢索詞為“血必凈”、“SCAP”，英文檢索詞為“XueBiJing”、“Severe Community-Acquired Pneumonia”、“SCAP”，采用主題詞和自由詞結(jié)合的方法進(jìn)行檢索，未避免遺漏，對(duì)納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)進(jìn)行手工檢索。

1.4文獻(xiàn)篩選和資料提取 將所有檢索到的文獻(xiàn)導(dǎo)入NoteExpress軟件，進(jìn)行查重，刪除重復(fù)文獻(xiàn)，初篩符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，由兩位作者獨(dú)立篩選研究題目、摘要，排除內(nèi)容不相關(guān)和重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)。通過閱讀全文，根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)篩選符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)。如遇分歧，與第三作者討論解決。作者使用數(shù)據(jù)提取表進(jìn)行數(shù)據(jù)提取，提取內(nèi)容主要包括研究基本信息(標(biāo)題、第一作者、發(fā)表年份等)、患者基本信息(病例數(shù)、年齡等)、干預(yù)措施(藥物、用法用量、療程等)、方法學(xué)相關(guān)信息、結(jié)局指標(biāo)、不良反應(yīng)等。

1.5文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià) 采用Cochrane 協(xié)作網(wǎng)提供的風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)估工具對(duì)納入RCTs的方法學(xué)質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)，主要條目包括隨機(jī)分配方法、分配方案隱藏、盲法的實(shí)施、結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性、選擇性報(bào)告研究結(jié)果、其他偏倚。由2名研究者分別依據(jù)以上條目，確定每一項(xiàng)風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估結(jié)論(高偏倚風(fēng)險(xiǎn)，低偏倚風(fēng)險(xiǎn)或風(fēng)險(xiǎn)不清楚)。如遇分歧，與第三作者討論解決。

1.6統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的Review Manager 5.3分析軟件進(jìn)行分析。對(duì)于研究對(duì)象、干預(yù)措施、對(duì)照措施和結(jié)局指標(biāo)相似的研究，采用meta分析。計(jì)數(shù)資料采用相對(duì)危險(xiǎn)度(relative risk, RR)表示，計(jì)量資料采用權(quán)重的標(biāo)準(zhǔn)差(weighted mean difference，WMD)表示， 可信區(qū)間規(guī)定為95%。數(shù)據(jù)納入后，根據(jù)I2值判斷其異質(zhì)性，當(dāng)納入結(jié)果異質(zhì)性較小時(shí)(I2≤50%)采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行資料的合并，以P≤0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，若存在顯著異質(zhì)性(I2>50%)則采用隨機(jī)效應(yīng)模型。對(duì)于不能合并的資料，采用定性描述。排除單項(xiàng)研究重新合并計(jì)算進(jìn)行敏感性分析。采用繪制漏斗圖對(duì)結(jié)局指標(biāo)做潛在發(fā)表偏倚分析。

2 結(jié) 果

2.1文獻(xiàn)檢索及篩選結(jié)果 初步檢索出文獻(xiàn)75篇，包括CNKI 21篇，WANFANG DATA 28篇，VIP 18篇，PubMed 3篇，Cochrane Library 3篇，EMBASE 3篇。經(jīng)過查重，排除重復(fù)文獻(xiàn)42篇；經(jīng)過閱讀題目、摘要和全文，根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，最終納入9篇文獻(xiàn)[4-12]進(jìn)行meta分析。具體篩選過程見圖1。

2.2納入文獻(xiàn)的基本信息及文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 納入文獻(xiàn)基本信息見表1。利用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)估工具，對(duì)納入的9篇文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)。結(jié)果納入文獻(xiàn)均采用隨機(jī)分組，其中1篇文獻(xiàn)[7]采用隨機(jī)數(shù)字法，1篇文獻(xiàn)[11]采用隨機(jī)抽簽法，1篇文獻(xiàn)[12]采用交互式網(wǎng)絡(luò)響應(yīng)系統(tǒng)集中生成隨機(jī)分配，其余研究僅提及隨機(jī)，未告知具體方法；1篇文獻(xiàn)[12]提及是否采用分配隱藏及盲法；所有文獻(xiàn)均未發(fā)現(xiàn)失訪或退出情況，不完整數(shù)據(jù)和選擇性報(bào)道；所有文獻(xiàn)均不清楚是否存在其他偏倚。納入文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)見圖2。

2.3Meta分析

2.3.1總有效率 9篇文獻(xiàn)[4-12]報(bào)道了血必凈輔助西醫(yī)常規(guī)治療與西醫(yī)常規(guī)治療對(duì)SCAP的總有效率比較分析，其中試驗(yàn)組共703例，對(duì)照組共707例，各研究間異質(zhì)性不顯著(異質(zhì)性檢驗(yàn)：P=0.41，I2=3%)，采用固定效應(yīng)模型合并分析，結(jié)果顯示RR=1.29，95%CI(1.20，1.38)，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)；提示血必凈輔助西醫(yī)常規(guī)治療SCAP的總有效率高于西醫(yī)常規(guī)治療組。見圖3。

2.3.2臨床觀察指標(biāo)

(1) 白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC)：6篇文獻(xiàn)[4, 5, 7-10]報(bào)道了血必凈輔助西醫(yī)常規(guī)治療與西醫(yī)常規(guī)治療對(duì)SCAP的白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC)，其中試驗(yàn)組共285例，對(duì)照組共285例，各研究間異質(zhì)性不顯著(異質(zhì)性檢驗(yàn)：P=0.87，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型合并分析，結(jié)果顯示W(wǎng)MD=-3.30，95%CI(-3.69，-2.91)，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)；提示血必凈輔助西醫(yī)常規(guī)治療SCAP相較于西醫(yī)常規(guī)治療組能夠更好地降低WBC。見圖4。

(2) 降鈣素原(PCT) ：4篇文獻(xiàn)[4, 7-9]報(bào)道了血必凈輔助西醫(yī)常規(guī)治療與西醫(yī)常規(guī)治療對(duì)SCAP的降鈣素原(PCT)，其中試驗(yàn)組共187例，對(duì)照組共187例，各研究間異質(zhì)性大(異質(zhì)性檢驗(yàn)：P<0.01，I2=95%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并分析，結(jié)果顯示W(wǎng)MD=-0.18，95%CI(-0.39，-0.03)，兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.09)；提示血必凈輔助西醫(yī)常規(guī)治療SCAP相較于西醫(yī)常規(guī)治療組降低PCT程度差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見圖5。

(3) C反應(yīng)蛋白原水平(CRP)：4篇文獻(xiàn)[5, 7, 9-10]報(bào)道了血必凈輔助西醫(yī)常規(guī)治療與西醫(yī)常規(guī)治療對(duì)SCAP的CRP，其中試驗(yàn)組共162例，對(duì)照組共162例，各研究間異質(zhì)性大(異質(zhì)性檢驗(yàn)：P<0.01，I2=94%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并分析，結(jié)果顯示W(wǎng)MD=-4.45，95%CI(-8.16，-0.74)，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.02)；提示血必凈輔助西醫(yī)常規(guī)治療SCAP相較于西醫(yī)常規(guī)治療組能夠更好地降低CRP。見圖6。

(4) 綜合評(píng)分APACHE Ⅱ ：3篇文獻(xiàn)[7, 9, 12]報(bào)道了血必凈輔助西醫(yī)常規(guī)治療與西醫(yī)常規(guī)治療對(duì)SCAP的綜合評(píng)分APACHE Ⅱ，其中試驗(yàn)組共408例，對(duì)照組共405例，各研究間異質(zhì)性不顯著(異質(zhì)性檢驗(yàn)：P=0.31，I2=14%)，采用固定效應(yīng)模型合并分析，結(jié)果顯示W(wǎng)MD=-0.97，95%CI(-1.32，-0.61)，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)；提示血必凈輔助西醫(yī)常規(guī)治療SCAP相較于西醫(yī)常規(guī)治療組能夠更好地降低綜合評(píng)分APACHE Ⅱ。見圖7。

2.3.3病死率 2篇文獻(xiàn)[11-12]報(bào)道了血必凈輔助西醫(yī)常規(guī)治療與西醫(yī)常規(guī)治療對(duì)SCAP的病死率，其中試驗(yàn)組共383例，對(duì)照組共390例，各研究間異質(zhì)性大(異質(zhì)性檢驗(yàn)：P=0.10，I2=63%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并分析，結(jié)果顯示RR=1.01，95%CI(0.29，3.51)，兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.99)；提示血必凈輔助西醫(yī)常規(guī)治療SCAP相較于西醫(yī)常規(guī)治療組病死率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見圖8。

2.3.4機(jī)械通氣時(shí)間 2篇文獻(xiàn)[11-12]報(bào)道了血必凈輔助西醫(yī)常規(guī)治療與西醫(yī)常規(guī)治療對(duì)SCAP的機(jī)械通氣時(shí)間，其中試驗(yàn)組共383例，對(duì)照組共390例，各研究間異質(zhì)性大(異質(zhì)性檢驗(yàn)：P<0.01，I2=94%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并分析，結(jié)果顯示W(wǎng)MD=-87.36，95%CI(-173.91，-0.80)，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.05)；提示血必凈輔助西醫(yī)常規(guī)治療SCAP相較于西醫(yī)常規(guī)治療組能夠更好地降低機(jī)械通氣時(shí)間。見圖9。

2.3.5ICU住院時(shí)間 2篇文獻(xiàn)[11-12]報(bào)道了血必凈輔助西醫(yī)常規(guī)治療與西醫(yī)常規(guī)治療對(duì)SCAP的ICU住院時(shí)間，其中試驗(yàn)組共383例，對(duì)照組共390例，各研究間異質(zhì)性大(異質(zhì)性檢驗(yàn)：P=0.002，I2=90%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并分析，結(jié)果顯示W(wǎng)MD=-66.44，95%CI(-122.38，-10.51)，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.02)；提示血必凈輔助西醫(yī)常規(guī)治療SCAP相較于西醫(yī)常規(guī)治療組能夠更好地降低ICU住院時(shí)間。見圖10。

2.4敏感性分析 根據(jù)meta分析結(jié)果，對(duì)所有結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行敏感性分析，將結(jié)局指標(biāo)納入的研究逐一剔除，重新進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，結(jié)果顯示總有效率、WBC、病死率、機(jī)械通氣時(shí)間和ICU住院時(shí)間未發(fā)生顯著性變化，提示meta分析結(jié)果穩(wěn)健可靠。

對(duì)PCT做逐一排除單項(xiàng)研究的敏感性分析發(fā)現(xiàn)，吳濤等[8]的研究與其他項(xiàng)差異明顯，排除后異質(zhì)性分析由P<0.01，I2=95% 改變至P=1.00，I2=0%，說明該項(xiàng)研究可能是異質(zhì)性產(chǎn)生的原因。

對(duì)CRP做逐一排除單項(xiàng)研究的敏感性分析發(fā)現(xiàn)，王石磊等[5]的研究與其他項(xiàng)差異明顯，排除后異質(zhì)性分析由P<0.01，I2=94% 改變至P=0.01，I2=77%。再依次排除各項(xiàng)研究后發(fā)現(xiàn)，排除于洋[10]的研究后異質(zhì)性由P=0.01，I2=77% 改變至P=1.00，I2=0%，說明這兩篇研究可能是異質(zhì)性產(chǎn)生的原因。

2.5發(fā)表偏倚分析 采用漏斗圖法對(duì)總有效率進(jìn)行發(fā)表偏倚分析，結(jié)果顯示漏斗圖散點(diǎn)呈左右不對(duì)稱分布，且有1個(gè)點(diǎn)落在95%CI外，表明存在一定的發(fā)表偏倚，見圖11。

2.6安全性評(píng)價(jià) 共有3篇文獻(xiàn)[5, 11-12]報(bào)道了不良反應(yīng)的發(fā)生，其中試驗(yàn)組共納入患者443例，有1篇文獻(xiàn)報(bào)道了皮膚瘙癢共1例，1篇文獻(xiàn)報(bào)道了頭暈頭痛共2例，1篇文獻(xiàn)報(bào)道了腹瀉共2例，1篇文獻(xiàn)報(bào)道了上肢疼痛共1例， 1篇文獻(xiàn)報(bào)道了過敏反應(yīng)共1例，不良反應(yīng)共計(jì)7例，發(fā)生率為1.6%；對(duì)照組共納入患者450例，2篇文獻(xiàn)報(bào)道了皮疹共2例，2篇文獻(xiàn)報(bào)道了頭暈頭痛4例，2篇文獻(xiàn)報(bào)道了胃腸道反應(yīng)包括腹瀉、惡心、上消化道穿孔共3例，1篇文獻(xiàn)報(bào)道了震顫共1例，1篇文獻(xiàn)報(bào)道了貧血共2例，不良反應(yīng)共計(jì)12例，發(fā)生率為2.7%。

3 討 論

中醫(yī)理論認(rèn)為社區(qū)獲得性肺炎可歸屬風(fēng)溫肺熱病范疇，主要發(fā)病機(jī)制為感受外邪、肺失宣肅，以及正氣內(nèi)虛、肝腑功能失調(diào)、病理產(chǎn)物積聚。而本病晚期，病情難以控制，逆?zhèn)餍陌蛐跋菡?，表現(xiàn)為神昏譫語、喘脫、厥脫等癥[13]。血必凈是基于我國危重病急救醫(yī)學(xué)奠基人王今達(dá)教授[14-15]提出的“四證四法”中醫(yī)治則及“菌毒炎并治”理論, 反復(fù)精煉而成。血必凈注射液主要包括羥基紅花黃色素A、芍藥苷、洋川芎內(nèi)酯I、丹參素、阿魏酸等化學(xué)成分, 主要通過“多成分-多靶點(diǎn)-多通路”作用機(jī)制發(fā)揮其抗菌、抗炎、抗病毒、調(diào)節(jié)凝血、提高免疫等作用[16]。SCAP患者在西醫(yī)常規(guī)治療中輔助使用血必凈注射液，可以發(fā)揮其益氣固脫、養(yǎng)陰生津的功效，促進(jìn)患者健康的恢復(fù)。

本研究共納入9個(gè)研究，共計(jì)1410例患者，其中試驗(yàn)組703例，對(duì)照組707例。依據(jù)Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)的原則，對(duì)血必凈注射液輔助西醫(yī)常規(guī)治療SCAP的RCTs文獻(xiàn)進(jìn)行meta分析。顯示在西醫(yī)常規(guī)治療基礎(chǔ)上使用血必凈注射液輔助治療SCAP相較于西醫(yī)常規(guī)治療能夠提高總有效率[RR=1.29，95%CI(1.20，1.38)，P<0.01]，能夠更好地降低WBC計(jì)數(shù)[WMD=-3.30，95%CI(-3.69，-2.91)，P<0.01]，能夠更好地降低CRP水平[WMD=-4.45，95%CI(-8.16，-0.74)，P=0.02]，能夠更好地降低綜合評(píng)分APACHE Ⅱ[WMD=-0.97，95%CI(-1.32，-0.61)，P<0.01]，能夠更好地降低機(jī)械通氣時(shí)間[WMD=-87.36，95%CI(-173.91，-0.80)，P=0.05]，能夠更好地降低ICU住院時(shí)間[WMD=-66.44，95%CI(-122.38，-10.51)，P=0.02]；西醫(yī)常規(guī)治療基礎(chǔ)上使用血必凈注射液輔助治療SCAP相較于西醫(yī)常規(guī)治療在降低PCT上差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[WMD=-0.18，95%CI(-0.39，-0.03)，P=0.09]，在病死率上差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=1.01，95%CI(0.29，3.51)，P=0.99]。

本研究納入的9個(gè)研究中有3個(gè)研究報(bào)道了使用血必凈注射液不良反應(yīng)的發(fā)生，包括皮膚瘙癢、頭暈頭痛、腹瀉、上肢疼痛和過敏反應(yīng)，發(fā)生率為1.6%。發(fā)生原因可能與藥物因素及聯(lián)合用藥有關(guān)。臨床使用應(yīng)檢查血必凈注射液是否含有雜質(zhì)，仔細(xì)詢問過敏病史，按照說明書規(guī)范使用謹(jǐn)慎聯(lián)合用藥，密切關(guān)注不良反應(yīng)的發(fā)生，并及時(shí)采取應(yīng)對(duì)措施。

本研究的局限性在于：納入的文獻(xiàn)受試人群年齡、體質(zhì)、療程并不統(tǒng)一，可能導(dǎo)致meta分析中異質(zhì)性的產(chǎn)生；納入的文獻(xiàn)只有3篇涉及到安全性評(píng)價(jià)，可能導(dǎo)致臨床使用存在安全隱患；納入的文獻(xiàn)存在診斷標(biāo)準(zhǔn)和療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)的不盡統(tǒng)一，可能對(duì)分析結(jié)果的客觀性產(chǎn)生一定程度的影響；大多數(shù)納入的文獻(xiàn)存在方法學(xué)存在一定缺陷；這些都會(huì)對(duì)本研究的可靠性造成一定影響。建議今后在中西藥結(jié)合臨床試驗(yàn)中科學(xué)設(shè)計(jì)、規(guī)范實(shí)施、報(bào)告高質(zhì)量的RCTs研究，從而為血必凈注射液輔助西醫(yī)常規(guī)方法治療SCAP提供更有利的證據(jù)支持。

綜上所述，與西醫(yī)常規(guī)治療相比，在此基礎(chǔ)上輔助使用血必凈注射液治療SCAP能夠提高臨床療效，降低ICU住院時(shí)間，改善生活質(zhì)量。但鑒于本研究納入文獻(xiàn)的局限性，meta分析結(jié)果僅供臨床應(yīng)用參考。故今后仍需更多高質(zhì)量、多中心的RCTs研究進(jìn)一步驗(yàn)證血必凈注射液輔助西醫(yī)常規(guī)方法治療SCAP的療效和安全性。