田雨可 田甜 余萍 任莉 宮友陵 姚文秀 張西 殷俊 何朗 陳莉 王可 黃媚娟 李娟

肺癌是全球高發(fā)的惡性腫瘤，其中約85%為非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）。因缺乏強(qiáng)有力的早期篩查手段，約70%-80%患者確診時(shí)已失去手術(shù)機(jī)會(huì)，接受傳統(tǒng)化療的患者中位生存期不理想[1]。隨著驅(qū)動(dòng)基因的發(fā)現(xiàn)，NSCLC的治療有了突破性進(jìn)展。間變性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase,ALK）染色體易位為肺癌的常見驅(qū)動(dòng)基因之一，在NSCLC中發(fā)生率約5%[2]。而PROFILE系列研究奠定了第一代ALK酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor, TKI）克唑替尼在ALK陽(yáng)性進(jìn)展期NSCLC患者中的治療地位[3,4]。但患者不可避免的會(huì)出現(xiàn)耐藥。塞瑞替尼為第二代高選擇性的口服ALK-TKI，體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)其對(duì)克唑替尼耐藥的腫瘤細(xì)胞有明顯抑制作用[5]。此外，I期/II期臨床研究（ASCEND-1及ASCEND-2）初步證實(shí)ALK陽(yáng)性NSCLC患者接受塞瑞替尼最大耐受劑量750 mg/d空腹治療時(shí)可獲得較好療效[6,7]。III期臨床研究（ASCEND-5及ASCEND-4）亦證實(shí)無論在克唑替尼治療失敗后或是一線使用塞瑞替尼，對(duì)比傳統(tǒng)化療，均可顯著延長(zhǎng)患者無疾病進(jìn)展生存時(shí)間[8,9]。但既往研究中使用塞瑞替尼750 mg/d空腹口服時(shí)患者出現(xiàn)了明顯的胃腸道反應(yīng)，例如腹瀉、惡心及嘔吐等，約60%-80%患者因毒副反應(yīng)而調(diào)整服藥劑量、中斷或延遲治療[8,9]，極大地影響了治療依從性。為此，ASCEND-8研究對(duì)塞瑞替尼的服藥方式及劑量進(jìn)行了探索，結(jié)果[10,11]顯示塞瑞替尼450 mg隨餐服用與750 mg空腹服用具有相似的藥代動(dòng)力學(xué)，但胃腸道不良反應(yīng)明顯改善，療效有進(jìn)一步獲益趨勢(shì)。然而，該研究中納入人群主要為韓裔和高加索人群，人種的差異所帶來的影響仍不得而知。尤其是中國(guó)人群的安全性及療效數(shù)據(jù)目前尚無相關(guān)報(bào)道。因此，本研究回顧性觀察了中國(guó)人群接受塞瑞替尼450 mg隨餐治療的安全性，并進(jìn)行近期療效的數(shù)據(jù)分析。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究為真實(shí)世界觀察性、回顧性研究。研究回顧性收集了2018年10月-2019年12月期間就診于四川省8家醫(yī)療機(jī)構(gòu)共109例ALK陽(yáng)性NSCLC患者，所有患者均接受塞瑞替尼靶向治療。通過查閱電子病歷系統(tǒng)充分采集患者性別、年齡、美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組（Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG）評(píng)分、吸煙史、病理類型、腫瘤分期、轉(zhuǎn)移部位、基因狀態(tài)等基本臨床特征及既往治療資料，通過查詢門診、住院病歷記錄，電話及門診隨訪收集患者接受塞瑞替尼治療期間的不良事件（adverse events,AEs）。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)病理組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)確診為NSCLC；②美國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì)（American Joint Committee on Cancer, AJCC）第八版分期為IIIb期或IV期；③經(jīng)逆轉(zhuǎn)錄-聚合酶鏈反應(yīng)（reverse transcriptionpolymerase chain reaction, RT-PCR）、Ventana免疫組化法（immunohistochemistry, IHC）、熒光原位雜交法（fluorescencein situhybridization, FISH）或二代測(cè)序（nextgeneration sequencing, NGS）四種方法之一檢測(cè)確診ALK陽(yáng)性；④根據(jù)主治醫(yī)生在臨床實(shí)踐中的判斷適合接受塞瑞替尼治療，并至少接受1劑塞瑞替尼450 mg隨餐口服治療；⑤病歷資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①同時(shí)接受塞瑞替尼靶向治療和其他全身性抗腫瘤治療；②無法進(jìn)行安全性隨訪的患者。

1.3 劑量及用法 所有患者均接受至少1劑塞瑞替尼450 mg隨餐口服。所有患者均服用塞瑞替尼至疾病進(jìn)展、藥物不耐受、患者拒絕或死亡而停藥。

1.4 不良事件及療效評(píng)估 通過查閱電子病歷系統(tǒng)、電話及門診回訪等方式對(duì)所有患者進(jìn)行隨訪。不良事件按照美國(guó)國(guó)立癌癥研究院通用毒性標(biāo)準(zhǔn)（National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, NCI-CTCAE）5.0版分級(jí)評(píng)估，所有患者均納入不良事件分析。臨床療效根據(jù)實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（Response Evaluation Criteria in Solid Tumors,RECIST）1.1版評(píng)估，分為完全緩解（complete response,CR）、部分緩解（partial response, PR）、疾病穩(wěn)定（stable disease, SD）及疾病進(jìn)展（progressive disease, PD）?？陀^緩解率（objective response rate, ORR）=（CR+PR）例數(shù)/總例數(shù)×100.0%，疾病控制率（disease control rate, DCR）=（CR+PR+SD）/總例數(shù)×100.0%。末次隨訪時(shí)間為2020年1月23日。

表 1 納入患者的基線資料（n=109）Tab 1 Baseline characteristics of participants (n=109)

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 25.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行記錄分析，根據(jù)數(shù)據(jù)類型采用相適應(yīng)的統(tǒng)計(jì)量：計(jì)量數(shù)據(jù)為中位數(shù)、最小值和最大值，計(jì)數(shù)數(shù)據(jù)為頻數(shù)和百分比進(jìn)行描述性統(tǒng)計(jì)并計(jì)算ORR及DCR的95%置信區(qū)間。

2 結(jié)果

2.1 基線情況 研究共納入109例患者，基線情況詳見表1。納入患者的中位年齡52歲（范圍：25歲-78歲），女性患者61例（56.0%），比例高于男性。大多數(shù)患者無吸煙史（86例，78.9%）。104例患者病理類型為腺癌（95.4%）。107例患者（98.2%）分期為IV期，其中最常見的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移部位為腦（68例，62.4%）、骨（39例，35.8%）、肝（18例，16.5%）及腎上腺（16例，14.7%）。在基線存在腦轉(zhuǎn)移的患者中，37例患者既往接受過頭部放療或手術(shù)。103例（94.5%）患者為克唑替尼治療進(jìn)展或不耐受，29例（26.6%）進(jìn)展期患者在接受塞瑞替尼治療前曾接受過至少1個(gè)周期含鉑雙藥化療?；颊邚拇_診到接受塞瑞替尼治療的中位時(shí)間為16.13個(gè)月（范圍：0.3個(gè)月-90.0個(gè)月），隨訪至2020年1月23日，患者中位服藥時(shí)間為5.87個(gè)月（范圍：0.4個(gè)月-15.7個(gè)月）。

2.2 安全性 在所有接受塞瑞替尼450 mg隨餐服用的109例患者中，總體AEs發(fā)生率為89.9%（98/109）。3級(jí)-4級(jí)AEs發(fā)生率為22.9%（25/109），其中最常見的3級(jí)-4級(jí)AEs為谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（gamma-glutamyltransferase, GGT）升高（11.0%）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（alanine aminotransferase,ALT）或門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（aspartate aminotransferase,AST）升高（5.5%）。

常見不良事件如表2所示。所有不良事件中發(fā)生率最高的為腹瀉（60.6%），多數(shù)患者經(jīng)口服止瀉藥物和腸道益生菌后癥狀可緩解。2例患者出現(xiàn)3級(jí)腹瀉，其中1例患者因腹瀉減量至300 mg/d，1例患者選擇永久停藥。其他消化道不良反應(yīng)包括食欲下降（31.2%）、嘔吐（24.8%）、惡心（23.9%）及上腹痛（15.6%），主要實(shí)驗(yàn)室檢查異常為肝功能異常［包括ALT升高（38.5%）、AST升高（37.6%）、GGT升高（29.4%）］、血肌酐升高（20.2%）及貧血（15.6%）。其他常見AEs還包括皮膚毒性（22.0%）、乏力（19.3%）及體重下降（11.0%）。本研究中還觀察到其他少見不良事件，如表3所示。研究中觀察到較低的心臟毒性及視覺異常發(fā)生率，無新發(fā)間質(zhì)性肺炎病例。絕大部分AEs（包括3級(jí)-4級(jí)）均可通過對(duì)癥支持治療進(jìn)行管理，患者耐受性好。10例患者（9.2%）因3級(jí)-4級(jí)AEs而中斷、減量或永久停藥。無治療相關(guān)死亡病例。

2.3 劑量調(diào)整情況 服藥期間，共有8例患者（7.3%）因AEs而下調(diào)塞瑞替尼治療劑量至300 mg/d，具體原因如下：6例因消化道不良反應(yīng)（如腹瀉、腹痛、惡心、嘔吐或食欲下降）而調(diào)整劑量；1例因腎功能損傷（血肌酐升高3級(jí)及蛋白尿2級(jí)）而調(diào)整劑量；1例因出現(xiàn)2級(jí)呼吸困難而調(diào)整劑量。

服藥期間，共有5例患者（4.6%）因ALT、AST或血肌酐升高等AEs而中斷藥物治療，經(jīng)積極對(duì)癥處理好轉(zhuǎn)后恢復(fù)用藥。3例患者（2.8%）因AEs而自行永久停藥，主要原因?yàn)橄啦涣挤磻?yīng)（2例）及乏力（1例）。具體見表4。

2.4 近期療效 至隨訪截止，45例患者已停藥，主要停藥原因?yàn)榧膊∵M(jìn)展（42例，38.5%）。109例患者中，103例患者完成至少一次腫瘤評(píng)估，6例患者在服藥后首次療效評(píng)價(jià)前死亡，未收集到療效評(píng)價(jià)信息。無患者達(dá)到CR，41例患者療效評(píng)價(jià)PR，53例患者SD。初步療效數(shù)據(jù)顯示，所有患者總體ORR為37.6%（95%CI: 28.5%-47.4%），DCR為86.2%（95%CI: 78.3%-92.1%）。

3 討論

塞瑞替尼在2014年首次被美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration, FDA）獲批用于經(jīng)克唑替尼治療進(jìn)展或不耐受的進(jìn)展期ALK陽(yáng)性NSCLC患者，其推薦劑量為750 mg空腹口服。但在這一劑量水平下3級(jí)-4級(jí)不良事件的發(fā)生率高達(dá)70%-80%，胃腸道毒性發(fā)生率更是不容小覷（腹瀉：72%-86%，惡心：66%-83%，嘔吐：52%-67%），因此極大地限制了藥物的臨床應(yīng)用[12]。如何在保證藥物療效不受影響的同時(shí)降低藥物胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生率已成為重要的臨床問題。

既往研究[13-16]曾報(bào)道過酪氨酸激酶抑制劑和食物同服可減少藥物的胃腸道不良反應(yīng)并且增加藥物系統(tǒng)性暴露，塞瑞替尼也曾在健康受試者中進(jìn)行了類似研究，結(jié)果一致?；诖?，Cho等[10,11]比較了在韓裔及高加索人群中，初治和經(jīng)治的ALK陽(yáng)性NSCLC患者隨機(jī)接受塞瑞替尼450 mg隨餐、600 mg隨餐和750 mg空腹三種不同的給藥方法之間，藥物療效和不良反應(yīng)發(fā)生率的差異。結(jié)果顯示三組患者中塞瑞替尼一線治療的ORR分別為78.1%、72.5%和75.7%，組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但在藥物安全性方面，三組患者藥物減量的比例分別為24.1%、65.1%和60.9%，胃腸道不良反應(yīng)的發(fā)生率分別為75.9%、82.6%和91.8%。因此，Cho等[10,11]研究結(jié)果顯示450 mg隨餐劑量組具有最低的藥物劑量調(diào)整率及胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生率。隨后2018年塞瑞替尼在我國(guó)獲批的適應(yīng)證劑量也為450 mg隨餐服用，每日1次。目前，塞瑞替尼在國(guó)內(nèi)上市時(shí)間已經(jīng)1年余，但尚未有塞瑞替尼治療相關(guān)的安全性數(shù)據(jù)及療效數(shù)據(jù)報(bào)道。本研究在國(guó)內(nèi)首次探討了塞瑞替尼450 mg隨餐口服治療中國(guó)人群中ALK陽(yáng)性NSCLC的不良反應(yīng)和初步療效數(shù)據(jù)。

表 2 常見不良事件匯總（不計(jì)藥物相關(guān)性，所有級(jí)別＞10%或3級(jí)-4級(jí)＞2%）Tab 2 Summary of common adverse events (regardless of drug relationship, ＞10% of patients at all grades or ＞2% of patients at grade 3/4)

表 3 罕見不良事件匯總（不計(jì)藥物相關(guān)性，發(fā)生率＜10%）Tab 3 Summary of rare adverse events (regardless of drug relationship, ＜10% of patients)

表 4 患者服藥期間的用藥劑量調(diào)整情況Tab 4 Dosage adjustment of patients during medication

本研究結(jié)果顯示服用塞瑞替尼后最常見的A E s為腹瀉（60.6%）、ALT或AST升高（約38.0%）、食欲下降（31.2%）、GGT升高（29.4%）、嘔吐（24.8%）和惡心（23.9%）。常見不良反應(yīng)譜與既往以高加索人群為主的ASCEND系列研究類似。ASCEND-2研究[7]納入了140例經(jīng)克唑替尼及化療后進(jìn)展的ALK陽(yáng)性NSCLC，其中亞洲人群約占40%，所有患者均接受塞瑞替尼750 mg/d空腹口服。與ASCEND-2研究相比，本研究中總體AEs發(fā)生率降低（89.9%vs100.0%），3級(jí)-4級(jí)AEs發(fā)生率明顯降低（22.9%vs71.4%）。改變給藥模式后下降最明顯的是消化道不良反應(yīng)（嘔吐：24.8%vs62.9%，惡心：23.9%vs81.4%，腹瀉：60.6%vs80.0%），3級(jí)-4級(jí)消化道毒性下降的尤為明顯（嘔吐：2.8%vs4.3%，惡心：0.0%vs6.4%，腹瀉：1.8%vs6.4%）。因此，同塞瑞替尼750 mg空腹服用相比，450 mg隨餐的給藥模式可明顯降低中國(guó)人群中塞瑞替尼導(dǎo)致的消化道不良反應(yīng)。

在藥物依從性方面，本研究中觀察到的因AEs而導(dǎo)致藥物劑量調(diào)整或中斷的發(fā)生率為11%，主要原因?yàn)槲改c道毒性（腹瀉、腹痛、惡心、嘔吐或食欲下降），發(fā)生率為5.5%。而在ASCEND-2研究[7]中，AEs導(dǎo)致的藥物暫?；騽┝空{(diào)整的比例超過50%，主要原因也是消化道不良反應(yīng)，AEs導(dǎo)致停藥的發(fā)生率達(dá)到7.9%，顯著高于本研究（2.8%）。在同樣為450 mg隨餐口服的ASCEND-8研究[11]中，AEs導(dǎo)致藥物劑量調(diào)整、暫停和停藥的發(fā)生率分別為17.6%、45.4%及7.4%，也明顯高于本研究。然而，對(duì)停藥原因的分析顯示，本研究中2例患者因出現(xiàn)胃腸道毒性而主觀意愿選擇永久停藥。因此，研究觀察到因胃腸道毒性而停藥的發(fā)生率略高于ASCEND-8研究（1.8%vs0.0%），考慮可能因?yàn)榕R床試驗(yàn)中具有嚴(yán)格的停藥標(biāo)準(zhǔn)，而真實(shí)世界中患者的停藥受多種因素影響（如本研究中受患者主觀意愿影響），兩者的差異最終導(dǎo)致了停藥原因的不同?？傮w而言，本研究觀察到在中國(guó)人群中塞瑞替尼450 mg隨餐服用的給藥方案可顯著提高患者的藥物依從性。

在人種差異方面，本研究同以韓國(guó)人群和高加索人群為研究對(duì)象的ASCEND-8研究相比較，同樣是塞瑞替尼450 mg隨餐服用的給藥模式，不管是在AEs的總體發(fā)生率（89.9%vs99.1%）或3級(jí)-4級(jí)AEs的發(fā)生率（22.9%vs64.8%）方面，中國(guó)人群的安全性數(shù)據(jù)都更為優(yōu)異[11]。而消化道不良反應(yīng)的發(fā)生率方面，腹瀉的發(fā)生率與ASCEND-8研究類似（60.6%vs57.4%），而嘔吐（24.8%vs38.9%）及惡心（23.9%vs41.7%）發(fā)生率均較ASCEND-8研究降低。食欲下降及皮膚毒性似乎略高于ASCEND-8研究中所報(bào)道數(shù)據(jù)，提示中國(guó)人群可能具有和其他人群不完全一致的藥物毒性譜，需要在后續(xù)的研究及臨床實(shí)踐中進(jìn)行進(jìn)一步的探索。

本研究也觀察了中國(guó)人群中塞瑞替尼450 mg隨餐用于ALK陽(yáng)性NSCLC的初步療效數(shù)據(jù)。至隨訪截止，總體ORR為37.6%（95%CI: 28.5%-47.4%），DCR為86.2%（95%CI:78.3%-92.1%）。同ASCEND-2研究相比較，初步的療效數(shù)據(jù)相近（ORR: 37.6%vs38.6%; DCR: 86.2%vs77.1%）[7]。而與ASCEND-5日本人群亞組分析[17]相比，本研究亦獲得相類似的DCR（86.2%vs90.9%）。由于本研究樣本量較小，隨訪時(shí)間較短，進(jìn)一步的療效數(shù)據(jù)需要在后續(xù)隨訪中繼續(xù)收集。

總體而言，塞瑞替尼450 mg隨餐服用的給藥方式在中國(guó)人群中是安全、有效的。同既往研究中750 mg空腹服用的給藥方法相比，塞瑞替尼450 mg隨餐服用能夠顯著降低患者總體不良事件的發(fā)生率，特別是消化道不良反應(yīng)的發(fā)生，同時(shí)還提高了患者的藥物依從性。初步的療效數(shù)據(jù)顯示，塞瑞替尼450 mg隨餐服用治療ALK陽(yáng)性NSCLC具有較好的DCR，但還需要更大樣本量的前瞻性研究來進(jìn)一步驗(yàn)證和證實(shí)。

Author contributions

Li J, Huang MJ and Wang K conceived and designed the study.Tian YK and Tian T collected the data.Tian YK and Li J analyzed the data.Yu P and Yao WX contributed analysis tools.Ren L, Gong YL, Zhang X, Yin J, He L and Chen L provided critical inputs on design, analysis, and interpretation of the study.All the authors had access to the data.All authors read and approved the final manuscript as submitted.