洪壽海 丁沙沙 方哲科 陳靜子

1.浙江中醫(yī)藥大學附屬第一醫(yī)院 杭州 310006 2.天津市南開醫(yī)院

功能性消化不良（functional dyspepsia，F(xiàn)D）是反復或持續(xù)出現(xiàn)餐后飽脹不適、早飽、上腹痛或上腹燒灼感，伴有食欲不振、噯氣、惡心或嘔吐等癥狀，經(jīng)實驗室檢查排除引起這些癥狀的器質(zhì)性疾病的一組臨床綜合征。根據(jù)癥狀與進餐的關(guān)系，分為兩個亞型：上腹痛綜合征（epigastric pain syndrome，EPS）和餐后不適綜合征（postprandial distress syndrome，PDS）[1]。 該病是臨床上最常見的一種功能性胃腸病，是消化不良的最常見原因。據(jù)統(tǒng)計，在西方國家其發(fā)病率為10%～40%，在亞洲人群中其發(fā)病率為5%～30%[2]。國內(nèi)一項基于山東大學的大學生問卷和量表調(diào)查研究顯示，4 638位被調(diào)查的大學生中，F(xiàn)D的發(fā)病率高達9.25%[3]。FD給患者的生活質(zhì)量造成了重大影響，給社會經(jīng)濟和醫(yī)療環(huán)境造成沉重的負擔[4]，然而目前關(guān)于FD的病理生理機制尚不甚明確，臨床上也缺乏最佳的治療手段[5]。

針刺療法作為目前全世界應用最廣泛的傳統(tǒng)醫(yī)學療法，在國內(nèi)已長期廣泛應用于胃腸疾病的治療[6]。近年來多項臨床隨機對照試驗均顯示，針刺療法可顯著改善FD患者消化不良癥狀，減輕或緩解患者的抑郁、焦慮等負性情緒，提高患者生活質(zhì)量，且遠期療效明確，不良反應少[7-10]。Meta分析提示，針刺治療FD效果優(yōu)于國際公認的胃腸促動力藥，且安全性較高[11]。以上研究結(jié)果為針刺治療FD提供了較高的循證依據(jù)。

從針刺治療來看，影響針刺療效的因素眾多，包括穴位功能、針刺手法刺激參數(shù)、患者機能狀態(tài)等，其中針刺手法作為針刺施術(shù)的基礎(chǔ)，是影響針刺療效的關(guān)鍵因素之一。近年來大量臨床和實驗研究證實，不同針刺手法包含不同的刺激參數(shù)（包括頻率、幅度、角度、深度等）[12-14]，而不同的刺激參數(shù)可產(chǎn)生不同的生理反應[15-17]和針刺治療效應[18-19]。前期研究發(fā)現(xiàn)，120次/min、180次/min針刺提插手法刺激足三里穴能更好的抑制急性胃擴張大鼠內(nèi)臟痛 （內(nèi)臟高敏性是FD可能的機制之一）[20]。Gao等[21]對胃運動過緩模型（胃腸運動功能障礙也是FD的可能機制之一）的研究發(fā)現(xiàn)，60次/min、120次/min、180次/min針刺捻轉(zhuǎn)手法作用于足三里穴均能促進胃運動，而其中120次/min效果最明顯。以上結(jié)果表明，不同頻率針刺手法治療FD的療效可能不同。因此，為明確不同頻率針刺手法治療FD的臨床療效差異及其作用機制，本研究以FD亞型EPS患者為研究對象，初步探討不同頻率針刺手法對EPS的臨床療效及對血清胃運動相關(guān)激素水平的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料和方法

1.1 診斷標準 參照2006年羅馬Ⅲ學術(shù)委員會制定的FD診斷標準中關(guān)于FD亞型的分類標準[1]，EPS的診斷要求必須符合以下所有6個條件：（1）至少中等程度的上腹部疼痛或燒灼感，每周至少發(fā)生一次；（2）疼痛呈間斷性；（3）疼痛部位非全腹，不位于腹部其他部位或胸部；（4）排便或排氣不能緩解癥狀；（5）不符合膽囊或Oddi括約肌功能障礙診斷標準；（6）診斷前癥狀至少出現(xiàn)6個月，近3個月癥狀符合以上標準，沒有可以解釋上述癥狀的器質(zhì)性疾病 （包括上消化道內(nèi)鏡下）的證據(jù)。支持診斷標準：（1）疼痛燒灼樣，但無胸骨后痛；（2）疼痛可由進餐誘發(fā)或緩解，但可能發(fā)生在禁食期間；（3）可能同時存在PDS。支持診斷標準是對EPS診斷標準的進一步解釋，幫助更好診斷EPS。

1.2 納入標準 納入患者均滿足以下條件：（1）符合FD亞型EPS診斷標準；（2） 年齡≥18且≤60歲；（3）未參加其他臨床研究；（4）治療前至少2星期內(nèi)沒有服用過任何胃腸促動力藥，也未進行針刺治療；（5）自愿參加本項研究，由患者本人簽署或由其直系親屬代簽知情同意書。同時符合以上5項的患者，方可納入本項研究。

1.3 排除標準 （1）意識不清者、精神病患者，或不能表達主觀不適癥狀者；（2）合并心血管、肝、腎、消化及造血系統(tǒng)等嚴重原發(fā)性疾病者；（3）患有進展性惡性腫瘤或其他嚴重消耗性疾病，易合并感染及出血者；（4）妊娠期及哺乳期婦女；（5）符合診斷標準但拒絕參與試驗者。凡符合上述任何一條的患者，即予以排除。

1.4 患者分組和盲法處理 本研究共納入病例114例，分別來源于浙江省中醫(yī)院針灸科門診（49例）和天津市南開醫(yī)院針灸理療科門診（65例）。采用計算機產(chǎn)生隨機數(shù)的方法，將患者分為3組：60次/min提插手法組（簡稱60次/min組）、120次/min提插手法組（簡稱120次/min組）和180次/min提插手法組 （簡稱180次/min組），每組各38例。各組患者性別、年齡、病程比較差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。見表1。本研究對療效評價者和統(tǒng)計分析者進行蒙蔽，由不知分組情況的第三方進行療效評價，在資料總結(jié)階段則采用盲法統(tǒng)計分析，從而保證研究結(jié)果的真實可靠。根據(jù)本研究設(shè)置的特點，研究過程中針刺操作者和患者未設(shè)盲。

表1 各組患者一般資料比較

1.5 干預方法

1.5.1 穴位處方 基本處方：（主穴）足三里（雙側(cè)）、內(nèi)關(guān)（雙側(cè)）、中脘。辨證分型配穴：（1）肝氣郁結(jié)證者，配膻中、章門（雙側(cè)）；（2）脾胃氣虛證者，配脾俞（雙側(cè)）、胃俞（雙側(cè)）；（3）肝氣犯胃證者，配期門（雙側(cè)）、太沖（雙側(cè)）；（4）濕熱滯胃證者，配陰陵泉（雙側(cè)）、內(nèi)庭（雙側(cè)）。

1.5.2 干預措施 3組患者均進行辨證分型給予主穴和配穴治療，在得氣的基礎(chǔ)上，分別于主穴（足三里、內(nèi)關(guān)、中脘）施加不同頻率（60次/min、120次/min、180次/min）提插針刺手法，行針1min，隔10min再行針一次，共行針3次，留針30min。每日針刺1次，連續(xù)治療5d后休息2d，一周為1個療程，休息2d后繼續(xù)下1個療程，共治療2個療程。不同頻率提插針刺手法刺激參數(shù)見表2。

表2 不同頻率提插針刺手法刺激參數(shù)表

針刺治療期間停用一切可能影響FD癥狀的藥物，包括影響胃腸道功能、情志狀態(tài)及主觀痛覺等可能干擾研究結(jié)果的藥物。所有入組患者在研究過程中均不得擅自服用藥物，如因其他病情需要必須服用藥物時，需由研究小組討論商定，排除藥物對FD癥狀的影響，并進行記錄。

1.6 觀察指標及療效評定標準 觀察指標與觀察時間見表3。

表3 評價指標及其收集時間表

1.6.1 尼平消化不良指數(shù)評分（Nepean dyspepsia index，NDI） NDI是本研究的主要療效觀察指標，用于患者病情評價。NDI包括兩個部分，即癥狀指數(shù)（Nepean dyspepsia symptom index，NDSI） 和生活質(zhì)量 指 數(shù) （Nepean dyspepsia life quality index，NDLQI）。兩者單獨計分進行比較，其中前者主要包括過去2周內(nèi)患者胃部不適癥狀的發(fā)生頻率、嚴重程度及其對生活的影響程度3項內(nèi)容，而后者主要用來評價過去2周內(nèi)患者的生活質(zhì)量情況。

NDSI評分共包括15個條目，涉及上腹部疼痛、上腹部不適、上腹部燒灼感、胸部燒灼感、上腹部痙攣性疼痛、胸部疼痛、不能按規(guī)律進餐、口中或喉中的反酸或反苦、口臭、嘔吐、餐后脹滿或消化緩慢、上腹部壓迫感、上腹部脹氣、惡心、噯氣15個癥狀。每個條目分為3個評分項，包括發(fā)作頻率（0～4分）、程度（0～5分）、影響度（0～4分），總分為3個評分項評分之和，范圍為0～195分，分值越高表明患者癥狀越重。

NDLQI評分共包括25個條目，首先將各個條目的原始分相加為S，每個條目最低可能得分之和為M，最高可能得分之和為R，總評分=100-［（S-M）/R］×100，總評分越高表明患者生活質(zhì)量越高。

1.6.2 健康相關(guān)生活質(zhì)量評分（36-item short form health survey，SF-36） 該量表包括11個條目，其中5個大條目下又分為若干小條目，因此該量表總共36個條目，每個條目1～6分不等。按積分法評分后，采用極差法計算總的轉(zhuǎn)化分：轉(zhuǎn)化分=［（原始分數(shù)-最低可能分數(shù)）/（最高可能分數(shù)-最低可能分數(shù)）］×100，評分越高表明生活質(zhì)量越高。

1.6.3 抑郁自評量表評分（self-rating depression scale，SDS） SDS包括20個問題，每題分為4級，評分1～4分，待自評者評定結(jié)束后，將20個項目的各個得分相加，即得到總粗分，并依據(jù)公式轉(zhuǎn)化為標準分，標準分=總粗分×1.25后取整。評分≥50分為有抑郁癥狀，評分越高表明抑郁狀態(tài)越嚴重。

1.6.4 焦慮自評量表評分 （self-rating anxiety scale，SAS） SAS評定與焦慮相關(guān)的20個癥狀的出現(xiàn)頻率，每個癥狀分為4個等級。待自評者評定結(jié)束后，將20個項目的各個得分相加，即得到總粗分，并依據(jù)公式轉(zhuǎn)化為標準分，標準分=總粗分×1.25后取整。其評分標準同SDS，評分≥50分為有焦慮癥狀，評分越高表明焦慮狀態(tài)越嚴重。

1.6.5 血清胃運動相關(guān)激素水平檢測 分別于治療前和治療結(jié)束后，于清晨空腹抽取靜脈血4mL，應用酶聯(lián)免疫吸附測定（enzyme-linked immuno sorbent assay，ELISA）法檢測血清胃動素、胃泌素和胃促生長素水平。胃動素、胃泌素ELISA檢測試劑盒均購于R&D System公司（批號：DY7847-05、DY8149-05）； 胃促生長素ELISA檢測試劑盒購于Abcam公司（批號：ab263887）。具體操作均按試劑盒說明書進行。

1.7 安全性指標 在研究期間對可能出現(xiàn)的不良反應進行觀察記錄，如針刺部位出血、血腫、疼痛、感染情況以及暈針等。

1.8 隨訪 分別治療結(jié)束后8周安排專人進行電話隨訪，隨訪內(nèi)容包括NDI、SF-36及安全性指標。

1.9 統(tǒng)計學分析 采用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計學分析。計量資料采用±s描述，組內(nèi)治療前后比較采用配對t檢驗；三組間比較采用單因素方差分析，進一步兩兩比較方差齊則采用最小顯著性差異（least significant difference，LSD）-t檢驗； 方差不齊采用T3檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 各組患者NDI評分比較 治療前各組患者NDSI評分基本一致，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。針刺治療后和隨訪期，各組患者NDSI評分均較治療前顯著降低，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。組間比較發(fā)現(xiàn)，治療后120次/min組和180次/min組NDSI評分較60次/min組顯著下降，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；隨訪期120次/min組和180次/min組NDSI評分較60次/min組下降，180次/min組差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。 見表4。

治療前各組患者NDLQI評分基本一致，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。針刺治療后和隨訪時，各組患者NDLQI評分均較治療前顯著升高，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。治療后和隨訪兩個時間點分別進行組間比較發(fā)現(xiàn)，120次/min組和180次/min組NDLQI評分均較60次/min組升高（P＜0.05）。 見表5。

2.2 各組患者SF-36評分比較 治療前各組患者SF-36評分基本一致，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。針刺治療后和隨訪時，各組患者SF-36評分均較治療前顯著升高，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。治療后和隨訪兩個時間點進行組間比較發(fā)現(xiàn)，180次/min組SF-36評分較60次/min組和120次/min組有升高趨勢，但差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。 見表6。

2.3 各組患者SDS評分比較 治療前各組患者SDS評分基本一致，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。針刺治療后，各組患者SDS評分均較治療前顯著降低，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。治療后組間比較，各組間比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表7。

2.4 各組患者SAS評分比較 治療前各組患者SAS評分基本一致，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。針刺治療后各組患者SDS評分均較治療前顯著降低，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。 治療后組間比較，180次/min組和120次/min組SAS評分較60次/min組有降低趨勢，但各組間比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表8。

表4 各組患者不同時間NDSI評分比較（分）

表5 各組患者不同時間NDLQI評分比較（分）

表6 各組患者不同時間SF-36評分比較（分）

表7 各組患者不同時間SDS評分比較（分）

2.5 各組患者胃運動相關(guān)激素水平比較 治療前各組患者血清胃動素、胃泌素和胃促生長素水平基本一致，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。與治療前比較，治療后各組血清胃動素水平均較治療前升高（P＜0.05）；治療后組間比較，120次/min組和180次/min組均較60次/min組血清胃動素水平升高，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。與治療前比較，各組血清胃泌素水平均較治療前降低（P＜0.05），但治療后各組間比較差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。與治療前比較，治療后各組患者血清胃促生長素水平均較治療前升高，其中120次/min組和180次/min組差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；治療后組間比較，180次/min組較60次/min組水平升高，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。 見表9～11。

2.6 各組患者安全性指標比較 針刺治療期間，60次/min組有2例患者暈針，考慮與患者空腹有關(guān)，在告知患者暈針注意事項（如勿過飽過饑、避免精神緊張等）后，在后期治療中，患者未再出現(xiàn)暈針不適。余未見明顯其他不良反應。

3 討論

根據(jù)2006年羅馬Ⅲ標準，F(xiàn)D指具有餐后飽脹、早飽、上腹痛、上腹部燒灼感4項癥狀中的1項或多項，經(jīng)常規(guī)臨床評估無器質(zhì)性原因的一種疾病[1]。根據(jù)癥狀與進餐的關(guān)系，F(xiàn)D分為PDS和EPS。2016年最新羅馬Ⅳ標準發(fā)布，其關(guān)于FD的定義及分型標準仍沿用羅馬Ⅲ標準[22]，然而FD的2個亞型PDS和EPS的診斷標準卻進行了一定程度的修改。有學者對兩個版本診斷FD及其亞型的差異進行了研究，結(jié)果提示羅馬Ⅲ、羅馬Ⅳ標準診斷的FD患者的亞型構(gòu)成比差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.001），依據(jù)羅馬Ⅳ標準診斷的EPS構(gòu)成比及亞型重疊率更高[23]。因此本研究在實施過程中，仍然選擇羅馬Ⅲ標準，而未使用新的羅馬Ⅳ標準。

表8 各組患者不同時間SAS評分比較（分）

表9 各組患者不同時間血清胃動素水平比較（mmol·L-1）

表10 各組患者不同時間血清胃泌素水平比較（μmol·L-1）

表11 各組患者不同時間血清胃促生長素水平比較（ng·mL-1）

FD發(fā)病機制復雜，目前研究認為其可能與胃腸運動功能障礙、內(nèi)臟高敏性、基因易感性、腦-腸軸功能失調(diào)、胃腸激素紊亂、精神心理因素以及感染（包括幽門螺桿菌感染）等有關(guān)[24]。由于缺乏明確的病因病機，目前FD的治療仍然缺乏有效、最佳的方法。近年來越來越多的證據(jù)發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)D兩個亞型存在明顯不同的發(fā)病機制[25-26]，藥物治療對兩者的效應也明顯不同[27-28]，因此研究者認為急需將兩者進行區(qū)分[27]，治療也應該有所區(qū)別[25-26]。

中醫(yī)學中無FD病名，根據(jù)其臨床表現(xiàn)，中醫(yī)可將其歸納為“胃痛”“腹痛”“痞滿”等范疇[29]。針刺療法作為目前全世界應用最廣泛的傳統(tǒng)醫(yī)學，在中國已長期廣泛應用于胃腸疾病的治療[6]。明代《乾坤生意》四總穴歌“肚腹三里留，腰背委中求”[30]，便是對針刺治療胃腸疾病的一個最佳概括和總結(jié)。近年來多項臨床研究表明針刺療法可有效治療FD，且遠期療效明確，不良反應少[7-10]。從針刺治療來看，影響針刺療效的因素眾多，包括穴位功能、針刺手法刺激參數(shù)、患者機能狀態(tài)等?，F(xiàn)有研究大多從穴位功能出發(fā)，探討針刺不同穴位對FD臨床療效的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)穴位的確存在明顯的特異性[7,9]，這為針刺有效治療FD的臨床選穴規(guī)律提供了依據(jù)。然而關(guān)于不同針刺手法刺激參數(shù)對FD臨床療效影響的研究卻相對少見。

針刺手法是影響針刺療效的關(guān)鍵因素之一。20世紀70年代石學敏院士首次提出“針刺手法量學”的概念[31]，使針刺治療由定性上升到定量的水平，有利于提高針刺操作的規(guī)范性、重復性和可操作性，大大提高了臨床療效。因此本研究以針刺手法刺激參數(shù)中最容易控制的針刺“頻率”為著眼點，而且由于“疼痛”是針刺最有效的病種之一，故選擇FD亞型EPS患者為研究對象，初步探討不同頻率的提插針刺手法對EPS患者的療效及血清胃運動相關(guān)激素的影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過2個療程、3種不同頻率針刺手法的治療，EPS患者的FD癥狀、生活質(zhì)量和心理狀態(tài)均較治療前顯著改善，并且治療結(jié)束后8周針刺治療效果依然顯著，這再次證明針刺治療EPS的有效性。組間比較發(fā)現(xiàn)，120次/min和180次/min組治療效果優(yōu)于60次/min組，而120次/min和180次/min兩種頻率之間比較效果差異不明顯。該結(jié)果與前期動物實驗結(jié)果相似，動物實驗提示相對于低頻（30、60次/min提插針刺手法）刺激，高頻（120、180次/min提插針刺手法）刺激足三里穴能夠更好地抑制急性胃擴張?zhí)弁创笫蟮募毙詢?nèi)臟痛[20]。而對于胃運動過緩模型，相對于240次/min的捻轉(zhuǎn)手法，60次/min、120次/min、180次/min捻轉(zhuǎn)手法作用于足三里穴，能更好地增加胃運動的波幅，其中120次/min手法作用最明顯[21]。本研究結(jié)果與李學軍等[32]的研究也較為相似。

FD發(fā)病機制與胃運動功能異常緊密相關(guān)，胃腸運動受內(nèi)分泌體液和神經(jīng)多因素調(diào)節(jié)，現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)胃動素、胃泌素、胃促生長素等胃腸激素對胃腸運動調(diào)節(jié)具有重要作用。胃動素主要是對胃腸動力起興奮作用的一種胃腸激素，能夠較強地刺激上消化道收縮運動，減少消化液在胃內(nèi)存留時間；胃泌素能夠引起胃竇收縮和胃底舒張，延遲胃排空；胃促生長素是由胃和下丘腦弓狀核神經(jīng)元釋放的腦腸肽，主要影響胃的動力、排空和胃酸分泌功能。因此除了上述3個主觀量表，本研究也觀察FD患者血液中胃動素、胃泌素、胃促生長素水平的變化。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過2個療程、3種不同頻率針刺手法的治療，EPS患者胃動素、胃促生長素水平均升高，胃泌素水平下降，其中120次/min和180次/min提插手法對胃動素、胃促生長素升高的影響最明顯，這與治療后患者FD癥狀評分變化趨勢基本一致。上述結(jié)果說明，針刺能夠有效治療EPS，與調(diào)節(jié)患者血液中胃運動相關(guān)激素水平密切相關(guān)，而不同頻率比較，120和180次/min提插的臨床效果更佳，其作用可能與其更好地提高患者血液中胃動素和胃促生長素水平有關(guān)。

綜上所述，本研究提示不同頻率提插針刺手法均可有效治療FD亞型EPS，可以改善患者臨床癥狀、提高生活質(zhì)量，同時可改善其抑郁和焦慮狀態(tài)，而相較于低頻（60次/min提插手法）刺激，中高頻（120和180次/min提插手法）刺激的效果更佳，其作用可能與中高頻刺激能更好地提高患者血液中胃動素和胃促生長素水平有關(guān)。在接下來的研究中，將根據(jù)最新羅馬Ⅳ標準，在本研究基礎(chǔ)上，設(shè)計更嚴格的隨機對照研究，進一步評估不同針刺手法的臨床療效，并從神經(jīng)胃腸病學和腦-腸互動等多方面機制入手，深入探討不同針刺手法產(chǎn)生不同臨床療效的內(nèi)在機制。