周 敏 董玉娟 歐陽煒

支氣管哮喘是兒童時期常見的慢性氣道疾病，近年來呈明顯上升趨勢，以反復(fù)發(fā)作的喘息、咳嗽、氣促、胸悶為主要臨床表現(xiàn)，嚴(yán)重影響了兒童的生長發(fā)育、生活及學(xué)習(xí)，給家庭帶來了沉重的負(fù)擔(dān)。目前，西醫(yī)治療藥物主要包括糖皮質(zhì)激素、白三烯調(diào)節(jié)劑、β2受體激動劑等，但上述藥物存在咽部不適、口腔念珠菌感染、代謝功能紊亂、中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能紊亂等不良反應(yīng)[1，2]。中醫(yī)認(rèn)為，支氣管哮喘屬于“哮證”“喘證”范疇，現(xiàn)代大量研究表明[3]，中醫(yī)藥可以明顯改善患兒的肺功能，減輕哮喘癥狀，且不良反應(yīng)相對小。

喘可治注射液屬于中藥提取制劑，主要有效成份為淫羊藿、巴戟天，具有溫陽補腎、止咳平喘功效，有抗過敏、增強體液免疫與細(xì)胞免疫的功能。近年來，多項臨床隨機對照試驗研究表明，喘可治注射液對兒童支氣管哮喘在控制臨床癥狀、改善肺功能及提高免疫功能等方面有著較好的療效，但多為小樣本，缺乏說服力。已有學(xué)者對喘可治注射液治療支氣管哮喘進(jìn)行系統(tǒng)評價[4，5]，但研究對象均是成年人，而對兒童尚未見全面的系統(tǒng)評價。本研究對喘可治注射液治療兒童支氣管哮喘的療效進(jìn)行文獻(xiàn)薈萃(Meta)分析，以期為臨床用藥提供循證依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)選擇

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)文獻(xiàn)類型: 隨機對照試驗。研究對象: 根據(jù)中華醫(yī)學(xué)會兒科學(xué)分會頒布的《兒童支氣管哮喘診斷與防治指南(2016年版)》中哮喘診斷標(biāo)準(zhǔn)，明確診斷為支氣管哮喘的兒童患者。 干預(yù)措施: 試驗組采用喘可治注射液+兒童支氣管哮喘常規(guī)治療，喘可治注射液用藥方式不限，包括肌肉注射、霧化吸入、穴位注射等給藥途徑。對照組采用兒童支氣管哮喘常規(guī)治療，常規(guī)治療指予抗感染、止咳化痰、解痙平喘等對癥治療。觀察指標(biāo)：總有效率；血常規(guī)檢測；肺功能指標(biāo)：包括第1秒呼氣量(FEV1)、FEV1占預(yù)計值的百分比(FEV1%)、用力肺活量(FVC)、第1秒呼氣量占用力肺活量百分比(FEV1/FVC)、最大呼氣流量(PEF)、PEF占預(yù)計值的百分比(PEF%)、PEF變異率、每分鐘最大通氣量(MVV)、MVV占預(yù)計值的百分比(MVV%)等；免疫功能指標(biāo)：包括IgE、IgG、IgM、T淋巴細(xì)胞亞群(CD4、CD8、CD4/CD8)值等的變化；不良反應(yīng)。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)①重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；②文獻(xiàn)類型不符，如動物實驗、會議報告等；③非隨機對照試驗或未設(shè)置對照組；④研究對象為成年人；⑤試驗組干預(yù)措施不符或試驗組聯(lián)合別的干預(yù)措施；⑥觀察指標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)不符，或不能轉(zhuǎn)換為二分類變量運算；⑦研究設(shè)計方案有誤或不嚴(yán)謹(jǐn)。

1.1.3 文獻(xiàn)檢索檢索時間為建庫至2020年1月。以“喘可治”“哮喘”“支氣管哮喘”“兒童”“小兒”“幼兒”“患兒”為關(guān)鍵詞，通過CNKI數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫檢索中文文獻(xiàn)；以 “chuankezhi”“bronchial asthma”“asthma”“children”“child”為關(guān)鍵詞，通過PubMed數(shù)據(jù)庫檢索英文文獻(xiàn)，搜集所有有關(guān)喘可治注射液治療兒童支氣管哮喘的研究文獻(xiàn)。

1.2 文獻(xiàn)質(zhì)量評價所有納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評價按照 Cochrane偏倚風(fēng)險評估工具的評價條目[6]進(jìn)行，其中包括以下條目：①隨機分配方法；②分配方案隱藏；③是否對研究對象和研究人員采用盲法；④是否對結(jié)果評價者采用盲法；⑤結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性；⑥選擇性報告研究結(jié)果；⑦其他偏倚來源。每個評價條目結(jié)果以“是”(低度偏倚)、不清楚、“否”(高度偏倚)表示。其中，低風(fēng)險代表該部分實施方法正確或完善，高風(fēng)險代表方法錯誤或不完善，不清楚代表該文獻(xiàn)資料未對本部分進(jìn)行描述或相關(guān)信息不詳。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法采用Review Manager 5.3軟件進(jìn)行Meta分析。二分類變量數(shù)據(jù)采用比值比(OR)表示，連續(xù)型變量數(shù)據(jù)采用均數(shù)差(MD)或標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差(SMD)表示，二者均用 95%的置信區(qū)間(CI)進(jìn)行分析。所有納入的文獻(xiàn)均采用I2值進(jìn)行異質(zhì)性檢驗，當(dāng)P>0.1、I2≤50%時，提示各研究結(jié)果間無統(tǒng)計學(xué)差異，異質(zhì)性較小，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；當(dāng)P<0.1且I2>50%時，提示研究結(jié)果之間異質(zhì)性高，分析異質(zhì)性產(chǎn)生的來源，采用隨機效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析[7]。并采用漏斗圖進(jìn)行發(fā)表偏倚分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)共檢索出相關(guān)文獻(xiàn)45篇，剔除重復(fù)文獻(xiàn)22篇，排除文獻(xiàn)類型不符(如動物實驗、會議報告等)3篇、非隨機對照試驗或未設(shè)置對照組文獻(xiàn)4篇、試驗組干預(yù)措施不符或試驗組聯(lián)合別的干預(yù)措施文獻(xiàn)8篇，最終納入8篇文獻(xiàn)，均為中文期刊文獻(xiàn)。文獻(xiàn)檢索與篩流程見圖 1。

圖1 文獻(xiàn)檢索與篩選流程

2.2 納入文獻(xiàn)的基本特征與質(zhì)量評價本研究共納入8個RCT[8-15]，所納入文獻(xiàn)時間為2005—2017年，涉及患者627例，其中試驗組307例，對照組320例，最大樣本量為100例，最小為60例，療程 6～84 d。所納入的研究中，5篇文獻(xiàn)[9-12,14]報道了總有效率，6篇文獻(xiàn)[8，9,11-13,15]報道了肺功能，4篇文獻(xiàn)[10，11,14，15]報道了免疫功能，1篇文獻(xiàn)[10]報道了血常規(guī)，4篇文獻(xiàn)[8,11,13,15]報道了不良反應(yīng)情況。納入的所有研究均明確指出隨機分配，僅1項研究[15]提及用SAS統(tǒng)計軟件產(chǎn)生隨機號分組并實施雙盲，其余均未報告具體隨機分配方案，且未提及是否對研究對象、研究人員、結(jié)果評價者采用盲法；均無法獲取研究方案，無法判定結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性與是否選擇性報告研究結(jié)果；均尚未發(fā)現(xiàn)其他偏倚問題?？偟膩碚f，納入研究的整體質(zhì)量偏低。納入研究的具體信息見表1。

表1 納入文獻(xiàn)的具體信息

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 總有效率的Meta 分析納入研究的文獻(xiàn)中，有5篇文獻(xiàn)[9-12,14]報道了總有效率，樣本總量411例，其中試驗組205例，對照組206例。異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示，各研究結(jié)果間具有同質(zhì)性(P=0.73，I2=0%)，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示：OR=4.72，95% CI(2.41，9.24)，P<0.00001，表明2組臨床療效差異有統(tǒng)計學(xué)意義，試驗組總有效率優(yōu)于對照組。見圖2。

圖2 總有效率的Meta分析森林圖

2.3.2 肺功能的Meta分析納入研究的文獻(xiàn)中，有5篇文獻(xiàn)[8，9,11,13,15]報道了FEV1%，樣本總量376例，其中試驗組182例，對照組194例。異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示，各研究結(jié)果間具有同質(zhì)性(P=0.27，I2=23%)，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示：MD=7.71，95% CI(6.68，8.75)，P<0.00001，表明試驗組FEV1%較對照組改善有統(tǒng)計學(xué)意義。見圖3。納入研究的文獻(xiàn)中，2篇文獻(xiàn)[12,15]報道了FEV1，2篇文獻(xiàn)[9,12]報道了FEV1/FVC%，2篇文獻(xiàn)[11，12]報道了PEF，2篇文獻(xiàn)[8,13]報道了PEF%，1篇文獻(xiàn)[15]報道了PEF變異率，1篇文獻(xiàn)[9]報道了MVV%，結(jié)果均顯示：經(jīng)治療后，試驗組與對照組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，研究表明喘可治注射液聯(lián)合哮喘常規(guī)治療在肺功能改善方面優(yōu)于單純哮喘常規(guī)治療。

圖3 FEV1%的Meta分析森林圖

2.3.3 免疫功能納入研究的文獻(xiàn)中，3篇文獻(xiàn)[11,14，15]報道了外周血T淋巴細(xì)胞及其亞群CD4、CD8、CD4/CD8值的變化，結(jié)果顯示：試驗組可使支氣管哮喘患兒CD4 和 CD4 /CD8表達(dá)顯著升高，CD8值下降，與對照組相比差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，表明喘可治可改善支氣管哮喘患兒的細(xì)胞免疫功能。1篇文獻(xiàn)[10]報道了治療前、后免疫功能IgE、IgG、IgM變化，治療組患兒免疫指標(biāo)強于對照組(P<0.05)。

2.3.4 不良反應(yīng)納入研究的文獻(xiàn)中，4篇文獻(xiàn)[8,11,13,15]報道了不良反應(yīng)情況，其余文獻(xiàn)均未提及安全性。其中1項研究[8]報道了試驗組上呼吸道感染次數(shù)5次，頭痛1次，霉菌感染1次，對照組上呼吸道感染次數(shù)12次，咳嗽1次；肝、腎功能及心電圖均無異常。3項研究[11,13,15]報道了未出現(xiàn)皮疹、惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉等不良反應(yīng)，未見肝、腎、心功能異常，亦無其他不良反應(yīng)出現(xiàn)。

2.3.5 其他納入研究的文獻(xiàn)中，1篇文獻(xiàn)[10]報道了血常規(guī)檢測，治療后治療組患兒的血常規(guī)恢復(fù)優(yōu)于對照組(P<0.05)。4篇文獻(xiàn)[8,10,13,15]報道了癥狀改善的比較、呼吸困難、喘息、哮鳴音等癥狀評分，治療后2組均較治療前顯著降低(P<0.05)，且試驗組較對照組下降更顯著。

2.4 發(fā)表偏倚評估對治療效果的總有效率、FEV1%數(shù)據(jù)，以漏斗圖方式進(jìn)行分析，結(jié)果顯示不完全對稱，提示兩項指標(biāo)納入的文獻(xiàn)可能存在一定的發(fā)表偏倚。見圖4、圖5。

圖4 總有效率漏斗圖

圖5 FEV1%漏斗圖

3 討論

喘可治注射液主要有效成份為淫羊藿、巴戟天，具有溫陽補腎、止咳平喘功效，現(xiàn)代多項作用機制研究[16，17]表明，喘可治可以通過改變外周血中IL-17水平來抑制哮喘炎癥反應(yīng)；可以通過調(diào)節(jié)CD3、CD4細(xì)胞、B細(xì)胞比例、IL-2，改善骨髓抑制等從而改善免疫功能等。在本研究中，Meta分析結(jié)果顯示，喘可治注射液治療兒童支氣管哮喘，試驗組的總有效率及改善FEV1%的效果均優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。同時試驗組在改善呼吸困難、喘息、哮鳴音等臨床癥狀及提高免疫功能方面也優(yōu)于對照組。且報道喘可治注射液相關(guān)不良反應(yīng)的文獻(xiàn)少，安全性較高。

本研究所納入的文獻(xiàn)僅有8項，總樣本量627例，單項研究中最小樣本量60例，最大樣本量100例，樣本量偏小，可能存在臨床異質(zhì)性。全部研究均提及隨機分組，但具體分配方案不詳，只有1項研究用SAS統(tǒng)計軟件產(chǎn)生隨機號分組并實施雙盲，其余均未提及是否采用盲法，可能影響療效判定的真實性和可靠性，納入研究的文獻(xiàn)質(zhì)量整體偏低。支氣管哮喘是慢性氣道疾病，本研究大部分療程僅7 d，且文獻(xiàn)未提及隨訪情況，其長期療效及復(fù)發(fā)率未知。因此，本研究存在一定的發(fā)表偏倚，仍需更多大樣本、多中心、隨機雙盲的臨床隨機對照試驗來進(jìn)一步驗證其療效。

綜上，喘可治注射液在常規(guī)治療基礎(chǔ)上用于兒童支氣管哮喘的治療，能夠有效提高臨床療效，但由于納入研究文獻(xiàn)的數(shù)量與質(zhì)量有限，一定上降低了系統(tǒng)評價的證據(jù)強度，結(jié)論有待后續(xù)研究驗證。