何麗琳 宋銳

宮頸癌為臨床較為常見惡性腫瘤，近些年來，隨著人們飲食習(xí)慣與生活方式的改變，臨床宮頸癌患者逐年升高，且表現(xiàn)出低齡化趨勢(shì)。當(dāng)前，臨床對(duì)宮頸癌治療一般為手術(shù)和放、化療或者聯(lián)合治療[1-2]。相關(guān)研究已經(jīng)驗(yàn)證調(diào)強(qiáng)放療可顯著降低患者骨髓、膀胱、直腸及小腸內(nèi)劑量分布，并且調(diào)強(qiáng)行盆腔放療比傳統(tǒng)放療可有效減少患者慢性、急性胃腸道毒性，調(diào)強(qiáng)方療時(shí)患者骨髓照射劑量下降，故患者相關(guān)血液學(xué)毒性可得到改善。既往研究表明同步放化療時(shí)候患者血液血毒性和骨盆活性骨髓所接收20 Gy、10 Gy體積有聯(lián)系，當(dāng)前前期宮頸癌手術(shù)后輔助放療方法為調(diào)強(qiáng)放療為主體外放療法[3-4]。因此，本文通過分析宮頸癌手術(shù)后骨盆低劑量區(qū)域照射體積和調(diào)強(qiáng)放療引起血液學(xué)毒性聯(lián)系狀況，探究骨盆低劑量區(qū)域所受照射劑量限制狀況。

對(duì)象與方法

1.研究對(duì)象：回顧性分析2014年1月—2017年12月間在本院行宮頸癌根治手術(shù)后行放療患者230例，均由術(shù)后病理確診，其中行調(diào)強(qiáng)放療患者136例，患者年齡在31～68歲間，平均(48.10±8.67)歲，平均BMI(23.18±3.17)kg/m2，臨床FIGO分期中，7例為Ⅰa期，59例為Ⅰb期，50例為Ⅱa期，20例為Ⅱb期，63例患者行輔助化療(d1+順鉑25 mg/m2，ivgtt,d1-3，紫杉醇135 mg/m2，ivgtt)，48例放療總劑量低于45Gy。94例行普通放療，患者年齡為32～69歲，平均(49.27±7.74)歲，平均BMI(22.96±3.18)kg/m2，臨床FIGO分期中，6例Ⅰa期，53例為Ⅰb期，30例為Ⅱa期，5例為Ⅱb期，靜脈滴注順鉑(25 mg/m2)；兩組患者年齡、FIGO分期等臨床資料狀況差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。患者及家屬知情并簽署同意書。

2.納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)盆腔沒有放療史，患者手術(shù)后沒有嚴(yán)重并發(fā)癥；(2)手術(shù)后進(jìn)行單純調(diào)強(qiáng)放療，可以完成整個(gè)治療過程；(3)卡氏(Karnofsky，KPS)評(píng)分高于70分。

3.排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并其他惡性腫瘤；(2)合并造血系統(tǒng)、心腦血管、腎及肝等原發(fā)性疾病；(3)在調(diào)強(qiáng)放療期間因不同原因沒有完成整個(gè)治療過程。

4.研究方法：調(diào)強(qiáng)放療患者：(1)放療方式及設(shè)備。采用美國(guó)Varian 600C/D型6MV-X線直線加速器行體外照射。(2)放療定位。①體膜制作，患者仰臥在固定架適配器，體架兩側(cè)刻度激光線讀要一致，確?；颊呱眢w居中，手放于胸前。將熱塑網(wǎng)罩取出，體膜覆蓋在患者腹盆位置，確保體膜貼緊身體。體膜冷卻以后激光束十字線移到到患者髖關(guān)節(jié)層面網(wǎng)罩內(nèi)，模擬激光定位系統(tǒng)于患者體表上把三個(gè)交點(diǎn)標(biāo)記出，CT掃描中心采用紅色記號(hào)標(biāo)出。②CT模擬定位，20 ml 76%泛影葡胺稀釋在1 000ml溫水內(nèi)，患者在CT掃描前2 h口服，掃描前1 h叮囑患者憋尿確保膀胱充盈。選取仰臥位置，使用Toshiba Aquicion 16排螺旋CT掃描，標(biāo)志物放置在患者陰道內(nèi)以明確陰道殘端所在位置。掃描范圍從第二腰椎上沿到坐骨結(jié)節(jié)下5 cm處，掃描間隔和層厚都是5 mm，掃描后圖像傳至Pinnacle系統(tǒng)內(nèi)。(3)勾畫靶區(qū)和危及器官。依據(jù)國(guó)際輻射單位和測(cè)量委員會(huì)內(nèi)62號(hào)報(bào)告準(zhǔn)則，使用荷蘭Philips ADAC Pinnacle3 9.0治療系統(tǒng)進(jìn)行危及器官和靶區(qū)的勾畫。靶區(qū)包含危及器官(organ at risk，OAR)、計(jì)劃靶區(qū)體積(planned target volume，PTV)和臨床靶區(qū)體積(clinical target volume，CTV)，其中患者術(shù)后盆腔CTV包含盆腔淋巴引流區(qū)、陰道上端1/2與殘端、陰道旁軟組織、子宮和宮頸，下界是陰道標(biāo)記下方3 cm，上界是髂血管分叉上端5 mm，陰道下1/3被腫瘤侵犯者還包含全陰道。PTV是CTV邊界于三維分別外擴(kuò)0.5 cm。OAR為兩側(cè)股骨頭、小腸、骨髓、膀胱及直腸，骨髓包含股骨上段、第五腰椎、兩側(cè)股骨頭、骶椎、恥骨、兩側(cè)髂骨及坐骨；小腸包含造影劑所顯示腸管和周邊腸系膜組織股骨頭右、左兩側(cè)都勾畫(包含股骨頸)；膀胱包含充盈下整個(gè)膀胱；直腸下界到肛門，上界到直乙交界位置。(4)設(shè)計(jì)治療計(jì)劃和評(píng)價(jià)。依據(jù)危及器官限制劑量和靶體積劑量來設(shè)置放射野和權(quán)重。其中PTV的總劑量在40至50 Gy間，分次劑量是1.8至2.0 Gy/次。同時(shí)6MV X線作為射線，98%PTV進(jìn)行95%的處方劑量，95%PTV進(jìn)行100%的處方劑量。熱點(diǎn)劑量都不超過處方劑量110%，使用逆向原理，5野行等中心照射，關(guān)注危及器官都無劑量熱點(diǎn)。危及器官受照射劑量的限制為：兩側(cè)股骨頭V30低于25%，直腸V45低于40%，骨盆V40低于30%，小腸V45低于20%，膀肌V45低于30%。(5)使用電子射野影像系統(tǒng)(electronic portal imaging device，EPID)對(duì)等中心點(diǎn)位置進(jìn)行校準(zhǔn)，三維空間內(nèi)不同移動(dòng)范圍低于5 mm。患者均在Pinnacle3治療計(jì)劃系統(tǒng)來進(jìn)行，計(jì)量體積直方圖獲得骨盆低劑量區(qū)V20、V10及V5受照劑量，評(píng)價(jià)骨盆骨髓V20、V10及V5。

普通放療患者：定位方法、體位和調(diào)強(qiáng)放療患者一致，采用前后對(duì)穿四野照射技術(shù)方法，劑量5 000 cGy/25f，后裝治療法和調(diào)強(qiáng)放療患者相同，劑量為600 cGy/f，腔內(nèi)3次+敷貼3次。

依據(jù)放射治療腫瘤學(xué)組織(radiation therapy oncology group，RTOG)分級(jí)準(zhǔn)則對(duì)兩組患者放療中發(fā)生血液學(xué)毒性反應(yīng)進(jìn)行評(píng)價(jià)。

結(jié)果

1.兩組患者放療后急性血液學(xué)毒性狀況比較：調(diào)強(qiáng)放療患者發(fā)生3級(jí)、4級(jí)白細(xì)胞降低，3級(jí)、4級(jí)淋巴細(xì)胞降低，1～4級(jí)血小板降低，2～4級(jí)貧血，3級(jí)、4級(jí)中性粒細(xì)胞降低比例均低于普通放療患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

表1 兩組患者放療后急性血液學(xué)毒性狀況比較[n(%)]

2.調(diào)強(qiáng)放療患者骨盆低劑量照射區(qū)的體積和血液學(xué)毒性聯(lián)系狀況：貧血及血小板降低和骨盆低劑量區(qū)V5、V10、V20照射體積沒有相關(guān)性(P>0.05)，淋巴細(xì)胞降低、中性粒細(xì)胞降低及白細(xì)胞降低和骨盆低劑量區(qū)V5、V10、V20照射體積均有相關(guān)性(P<0.05)，見表2。

表2 調(diào)強(qiáng)放療患者骨盆低劑量照射區(qū)的體積和血液學(xué)毒性聯(lián)系狀況對(duì)比

3.調(diào)強(qiáng)放療患者淋巴細(xì)胞降低、中性粒細(xì)胞降低及白細(xì)胞降低多因素分析：Logistic回歸分析顯示，是否化療、V10及V20為出現(xiàn)2級(jí)及以上白細(xì)胞降低獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)，V10及V20為出現(xiàn)2級(jí)及以上中性粒細(xì)胞降低獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)，V10為出現(xiàn)3級(jí)及以上淋巴細(xì)胞降低獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)，見表3。

表3 調(diào)強(qiáng)放療患者淋巴細(xì)胞降低、中性粒細(xì)胞降低及白細(xì)胞降低多因素分析

討論

已有研究證實(shí)調(diào)強(qiáng)放療期間對(duì)機(jī)體正常組織限量保護(hù)優(yōu)勢(shì)，且引發(fā)患者急性骨髓抑制主要因素為骨髓低劑量照射，若骨盆低劑量區(qū)V10高于90%，則2級(jí)以上中性粒細(xì)胞降低發(fā)生率是32.0%，若V10低于90%則發(fā)生率是5.6%[5-7]。本文研究不但驗(yàn)證了骨盆骨髓照射體積和患者放化療時(shí)急性血液學(xué)毒性間聯(lián)系情況，還有力證實(shí)了骨盆V10和V20為急性血液學(xué)毒性預(yù)測(cè)因子這一假設(shè)。

近些年來，臨床放療已從傳統(tǒng)箱式照射發(fā)展成調(diào)強(qiáng)放療，本文研究顯示，調(diào)強(qiáng)放療患者發(fā)生白細(xì)胞降低、淋巴細(xì)胞降低、血小板降低、貧血及中性粒細(xì)胞降低程度均低于普通放療患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明臨床同樣靶區(qū)劑量下，調(diào)強(qiáng)放療可降低放療中照射器官與組織受照劑量和照射體積，降低放療并發(fā)癥。

另外，控制V20低于73%、V10低于86%為降低調(diào)強(qiáng)放療患者2級(jí)及以上白細(xì)胞降低發(fā)生率，控制V10低于80%則可降低患者3級(jí)及以上淋巴細(xì)胞減低，控制V20低于73%、V10低于88%則可降低患者2級(jí)及以上中性粒細(xì)胞降低。在相關(guān)多項(xiàng)研究基礎(chǔ)上提出患者急性血液學(xué)毒性是由于骨盆照射所造成的假設(shè)，臨床研究也已驗(yàn)證骨髓造血干細(xì)胞高敏感性[8-9]。這些干細(xì)胞被損壞是造成骨髓抑制主要因素，當(dāng)前已知會(huì)造成骨盆骨髓慢性、急性反射學(xué)與病理學(xué)改變?yōu)樯渚€照射，另外，在患者進(jìn)行放射治療時(shí)所引發(fā)組織受損則在于體積與劑量因素。調(diào)強(qiáng)放療可以使血液學(xué)毒性降低，患者對(duì)于化療耐受性提升，進(jìn)而可有效控制對(duì)患者病情發(fā)展[10-13]。本文研究顯示，患者在調(diào)強(qiáng)放療中出現(xiàn)2級(jí)以上淋巴細(xì)胞降低、中性粒細(xì)胞降低及白細(xì)胞降低概率分別為69.12%、22.79%、24.26%。相關(guān)研究顯示，患者在進(jìn)行周期更多化療時(shí)，其總生存率與無進(jìn)展生存率都會(huì)提升，并且化療周期較少患者中出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移宮頸癌者更多，而骨髓抑制是造成患者停止化療或者錯(cuò)過化療主要因素。本文研究顯示，V10為影響淋巴細(xì)胞降低獨(dú)立因素，V20及V10為影響中性粒細(xì)胞降低獨(dú)立因素，化療和骨盆V20、V10為影響白細(xì)胞降低獨(dú)立因素。相關(guān)臨床研究已證實(shí)化療結(jié)合放療對(duì)控制患者病情發(fā)展更有效，而高血液學(xué)毒性則為限制因素。高度適形技術(shù)則有降低周邊正常組織劑量與提升腫瘤靶區(qū)劑量特征，而IMRT技術(shù)使用則為使患者骨盆骨髓輻射劑量降低來減輕其血液學(xué)毒性的有效策略[14-16]。

綜上所述，宮頸癌根治手術(shù)后行調(diào)強(qiáng)放療者其血液毒性發(fā)生率低于普通放療，對(duì)骨盆低劑量區(qū)V10及V20照射體積進(jìn)行限制，可降低患者血液學(xué)毒性發(fā)生率。