周發(fā)忱，陳 丹，張麗芝，張朋新，孫美玉，馮 璐

(大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院 1.胸外科，2.病理科，3.放射科，遼寧 大連 116011)

1 臨床資料

患者，男，63歲。吸煙30年，平均15支/日。10年前于外院檢查，發(fā)現(xiàn)肺結(jié)節(jié)，無(wú)胸悶、氣短、發(fā)熱等癥狀，未行任何治療。2017年于大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院復(fù)查胸部CT，示左肺上葉下舌段胸膜下見(jiàn)一分葉狀結(jié)節(jié)，直徑約7 mm，近肺門(mén)側(cè)見(jiàn)血管集束(圖1A)。與既往無(wú)變化，繼續(xù)隨診觀察。2019年12月3日于大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院再次復(fù)查胸部CT，仍較2年前無(wú)明顯變化(圖1B)，鑒于患者意愿及臨床情況綜合考慮，以“肺部結(jié)節(jié)”收入院。血清腫瘤標(biāo)記物癌胚抗原、神經(jīng)元特異性烯醇化酶、胃泌素釋放肽前體、鱗癌抗原均正常，細(xì)胞角蛋白19片段輕度升高(3.73 ng/mL)。2019年12月6日在全身麻醉下行胸腔鏡左肺上葉楔形切除術(shù)。術(shù)中見(jiàn)腫物位于胸膜下，大小0.7 cm×0.6 cm×0.6 cm，邊界尚清，切面灰白色、實(shí)性、質(zhì)軟。鏡檢：腫瘤由不規(guī)則腺體構(gòu)成，細(xì)胞呈柱狀，可見(jiàn)核上空泡，腺腔內(nèi)可見(jiàn)桑葚體樣結(jié)構(gòu)(圖2)。免疫表型：TTF-1,NapsinA均陽(yáng)性，β-catenin細(xì)胞膜陽(yáng)性(圖3)，p63灶狀陽(yáng)性，p53野生型，CD56、Syn、CgA、P40均陰性。實(shí)時(shí)熒光定量PCR(ARMS法)檢測(cè)EGFR基因18-20號(hào)外顯子，僅發(fā)現(xiàn)20號(hào)外顯子20INS突變，KRAS、NRAS、BRAF、HER2、PIK3CA基因無(wú)突變。無(wú)MET基因跳躍突變。病理診斷：低級(jí)別肺胎兒型腺癌?；颊咝g(shù)后恢復(fù)良好，隨訪(fǎng)5個(gè)月，無(wú)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。

2 討 論

肺胎兒型腺癌(fetal adenocarcinoma of the lung， FLAC)是一種罕見(jiàn)的肺泡上皮發(fā)生的惡性腫瘤，因其組織學(xué)形態(tài)類(lèi)似8～16周的胚胎肺組織而得名，約占所有肺腫瘤的0.1%～0.5%[1]。該腫瘤最早由WG Barnard于1945年和1952年描述為肺的雙相腫瘤，由上皮成分周?chē)蓄?lèi)似于胎肺的間充質(zhì)基質(zhì)組成，因此命名為“肺胚胎瘤”[2]。1961年，Spencer研究了其他病例后，提出了肺母細(xì)胞瘤(pulmonary blastoma，PB)的命名[3]。后來(lái)研究發(fā)現(xiàn)并不是所有的病例都有間充質(zhì)成分，因此，1984年，Kodama等[4]提出用“高分化胎兒型肺腺癌”一詞來(lái)命名該腫瘤。1999年世界衛(wèi)生組織(WHO)將肺胎兒型腺癌歸類(lèi)為肺腺癌的一種亞型[5]。

A：2017年；B：2019年圖1 兩次胸部CT顯示左肺上葉下舌段胸膜下見(jiàn)一分葉狀結(jié)節(jié)，直徑約7 mm，近肺門(mén)側(cè)見(jiàn)血管集束Fig 1 Chest CT showed a lobulated mass in the sublingual segment of the left upper lobe. The mass measured 7 mm in diameter. Vascular bundles was seen near the pulmonary hilum

圖2 組織病理見(jiàn)腫瘤由復(fù)雜的腺體構(gòu)成，細(xì)胞柱狀，可見(jiàn)核上空泡。腺腔內(nèi)見(jiàn)桑葚樣小體(HE染色，×200)Fig 2 Histologically, the tumor was composed of complex glandular structures lined by glycogen rich high columnar cells. Morule-like features were present in the glandular lumen (H&E stain, ×200)

圖3 組織病理腫瘤細(xì)胞β-catenin 胞膜陽(yáng)性(免疫組化染色，×400)Fig 3 Immunohistochemical study revealed membranous staining of β-catenin in the tumor cells (×400)

FLAC發(fā)病年齡6～75歲，男女發(fā)病無(wú)明顯差異。25%～40%患者無(wú)臨床癥狀，是通過(guò)胸片檢查偶然發(fā)現(xiàn)。有癥狀者與支氣管刺激有關(guān)，可表現(xiàn)為胸痛，咳嗽、咯血和呼吸困難，胸腔積液罕見(jiàn)。腫瘤多位于肺周?chē)啬は拢瑐€(gè)別報(bào)道位于支氣管腔內(nèi)。影像學(xué)檢查通常顯示孤立的、邊界清楚的病變，病灶大小2～12 cm，伴有周?chē)派錉罡淖僛6]。

2011年國(guó)際肺癌研究協(xié)會(huì)(IASLC)、美國(guó)胸科學(xué)會(huì)(ATS)和歐洲呼吸學(xué)會(huì)(ERS)發(fā)布的肺腺癌多學(xué)科分類(lèi)，將FLAC分為高級(jí)別和低級(jí)別。高級(jí)別和低級(jí)別FLAC在病理形態(tài)、免疫表型、分子特征及預(yù)后等方面都具有不同的特征[7]。高級(jí)別FLAC多見(jiàn)于老年男性，好發(fā)年齡為60～70歲，有重度吸煙史。患者可能出現(xiàn)血清AFP升高。低級(jí)別FLAC更多見(jiàn)于年輕女性，30～40歲多發(fā)。高級(jí)別FLAC患者就診時(shí)多為Ⅲ～Ⅳ期，低級(jí)別患者就診時(shí)多為Ⅰ～Ⅱ期[7]。FLAC由復(fù)雜分支狀的腺體組成，腺體內(nèi)襯富含糖原、無(wú)纖毛的柱狀或立方形細(xì)胞，可見(jiàn)核上或核下空泡，形似分泌早期子宮內(nèi)膜，腺管基底部或管腔內(nèi)常可見(jiàn)由鱗狀細(xì)胞樣細(xì)胞形成的實(shí)性細(xì)胞球，即特征性“桑葚體”。低級(jí)別FLAC表現(xiàn)為低級(jí)別核異型和明顯的“桑葚體”結(jié)構(gòu)形成。高級(jí)別出現(xiàn)明顯的核異型，核仁明顯，常無(wú)“桑葚體”結(jié)構(gòu)。高級(jí)別常與其它類(lèi)型肺癌(乳頭狀腺癌、腺泡狀腺癌、微乳頭狀腺癌、實(shí)性型腺癌、小細(xì)胞癌、大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌和絨毛膜癌等)并存，而低級(jí)別常單獨(dú)發(fā)生。兩者都可表達(dá)神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)記(Cg-A和Syn)。

2002年，Nakatani等[8]發(fā)現(xiàn)低級(jí)別FLAC顯示出β-catenin異常的核/細(xì)胞質(zhì)表達(dá)。高級(jí)別FLAC顯示β-catenin膜性表達(dá)。隨后，通過(guò)基因測(cè)序發(fā)現(xiàn)低級(jí)別FLAC在β-catenin的外顯子3中都存在體細(xì)胞錯(cuò)義突變，導(dǎo)致GSK-3β磷酸化位點(diǎn)或其中一個(gè)殘基的絲氨酸/蘇氨酸殘基被替換[9]。另有研究表明，大多數(shù)(但并非全部)低級(jí)別FLAC在β-catenin的外顯子3中存在突變。這些磷酸化位點(diǎn)的突變干擾了β-catenin的降解，使其在細(xì)胞核和細(xì)胞質(zhì)中積累。作者認(rèn)為缺乏β-catenin突變的低級(jí)別FLAC病例可能具有APC或PTEN抑癌基因的突變失活；這些遺傳改變也導(dǎo)致β-catenin的異常核/細(xì)胞質(zhì)表達(dá)[10]。上述研究都表明β-catenin基因在高級(jí)別FLAC中沒(méi)有突變。因此，Nakatani和Sekine等學(xué)者認(rèn)為β-catenin突變可能成為低級(jí)別FLAC的診斷的有用標(biāo)記物[8-10]。但國(guó)際肺癌研究協(xié)會(huì)(IASLC)、美國(guó)胸科學(xué)會(huì)(ATS)和歐洲呼吸學(xué)會(huì)(ERS)發(fā)布的肺腺癌多學(xué)科分類(lèi)并未將其納入診斷標(biāo)準(zhǔn)。之后文獻(xiàn)報(bào)道低級(jí)別胎兒型腺癌也以β-catenin突變居多[6]，也有罕見(jiàn)報(bào)道β-catenin核陰性的低級(jí)別FLAC[11]。目前，F(xiàn)LAC中研究較多的基因包括β-catenin，KRAS，EGFR，PIK3CA和BRAF。研究發(fā)現(xiàn)FLAC中β-catenin突變率較高，而KRAS，EGFR，PIK3CA突變率很低[6]。關(guān)于β-catenin突變?cè)诘图?jí)別FLAC發(fā)生中的作用有待更多的病例積累和研究。

鑒別診斷：(1)肺母細(xì)胞瘤：FLAC在發(fā)病機(jī)制、臨床表現(xiàn)、組織病理學(xué)和預(yù)后等方面都與肺母細(xì)胞瘤不同。肺母細(xì)胞瘤由原始上皮和間葉成分構(gòu)成，上皮排列呈腺管狀，散在分布于間葉成分中。而FLAC間質(zhì)稀少，且呈良性表現(xiàn)。(2)腺鱗癌：腺鱗癌具有明確的腺癌和鱗狀細(xì)胞癌成分，F(xiàn)LAC中桑葚體結(jié)構(gòu)有時(shí)不易與鱗狀細(xì)胞癌鑒別，鱗狀細(xì)胞癌具有細(xì)胞間橋和角化，免疫表型表達(dá)CK5/6和p63，不表達(dá)TTF-1有助于與FLAC鑒別。(3)低分化腺泡型腺癌：低分化腺泡型腺癌不具有FLAC特征性的子宮內(nèi)膜樣腺體，常見(jiàn)纖維化間質(zhì)，而FLAC間質(zhì)常富于血管。(4)神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤：腫瘤細(xì)胞排列呈腺樣、梁狀或?qū)嵭越Y(jié)構(gòu)，間質(zhì)血管豐富。腫瘤細(xì)胞表達(dá)神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)記。(5)子宮內(nèi)膜腺癌轉(zhuǎn)移：女性患者需詳細(xì)詢(xún)問(wèn)病史，有助于排除轉(zhuǎn)移癌。免疫組化ER，PR陽(yáng)性，TTF-1陰性。

低級(jí)別FLAC發(fā)病時(shí)臨床分期多為Ⅰ期，淋巴結(jié)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移少見(jiàn)，預(yù)后良好。高級(jí)別FLAC發(fā)病時(shí)通常處于晚期，預(yù)后不良。FLAC 10年生存率約75%。腫瘤轉(zhuǎn)移至卵巢、眼和皮膚的已有報(bào)道。手術(shù)切除是主要治療方法，少數(shù)病例術(shù)后輔助放化療，化療通常是以鉑類(lèi)為基礎(chǔ)治療方案[6]。