羅勤

近年來，隨著診療技術(shù)的不斷完善，乳腺癌患者的生存率和生活質(zhì)量有了顯著改善。唯獨(dú)三陰性乳腺癌因缺乏有效的“治療靶點(diǎn)”，成為乳腺癌治療的一道世界性難題。最近，復(fù)旦大學(xué)腫瘤醫(yī)院的一項(xiàng)針對三陰性乳腺癌的重要研究成果在腫瘤學(xué)頂尖期刊《Cancer Cell》（《癌細(xì)胞》）發(fā)表，影響很大。該院專家團(tuán)隊(duì)歷時五年聯(lián)合攻關(guān)，繪制出全球最大的三陰性乳腺癌隊(duì)列多組學(xué)圖譜，并提出三陰性乳腺癌分子分型基礎(chǔ)上的精準(zhǔn)治療策略，這意味著既往缺乏有效療法的三陰性乳腺癌有望獲得“分類而治”。

三陰性乳腺癌更兇險

乳腺癌的病理檢查結(jié)果中有4個指標(biāo)最為重要，即雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）、人類表皮生長因子受體2（ERBB2）、腫瘤細(xì)胞的增殖指數(shù)（Ki67）。 這4個指標(biāo)檢查結(jié)果的不同組合，形成了乳腺癌lumina A（腔面A）、lumina B（腔面B）、HER-2陽性和“三陰性”四個亞型。其中三陰性乳腺癌之所以稱為“三陰”，是因?yàn)檫@種乳腺癌的雌激素受體、孕激素受體和人類表皮生長因子受體2，三個主要治療靶點(diǎn)均為陰性。

抗癌藥物要發(fā)揮作用，必須在腫瘤細(xì)胞上找到作用的“靶子”，這個“靶子”就是我們通常所說的藥物靶點(diǎn)。由于三陰性乳腺癌缺乏雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）和人表皮生長因子受體（HER-2）這三個治療靶點(diǎn)，內(nèi)分泌治療和針對Her-2的靶向治療均無效，患者往往只有化療“一條路”。 臨床上相當(dāng)一部分患者承受不了化療的毒副作用帶來的痛苦，且因“盲目”化療容易產(chǎn)生耐藥，3年后的復(fù)發(fā)率高達(dá)40﹪～50﹪;而一旦發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移則幾乎不可治愈。更為矚目的是，三陰性乳腺癌在亞洲年輕女性群體中處于高發(fā)態(tài)勢，發(fā)病率占據(jù)所有乳腺癌15﹪～20﹪。因此，三陰性乳腺癌堪稱乳腺癌中最“毒”的類型，也是乳腺癌治療面臨的一道世界性難題。

三陰性乳腺癌不是單一的類型

越來越多的研究表明，三陰性乳腺癌并不是單一的類型。復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院邵志敏教授團(tuán)隊(duì)釆用高通量基因芯片和測序技術(shù)，對465例三陰性乳腺癌標(biāo)本展開研究，繪制出全球最大的三陰性乳腺癌隊(duì)列多組學(xué)圖譜，并通過對龐大基因數(shù)據(jù)分析，證實(shí)三陰性乳腺癌可分為不同的亞型，且不同亞型患者存在生存期差異，對不同治療方案敏感性也不同。

根據(jù)這些亞型表面蛋白的不同特征，邵志敏教授團(tuán)隊(duì)將三陰性乳腺癌分類并命名為4個不同的亞型：免疫調(diào)節(jié)型、腔面雄激素受體型、基底樣免疫抑制型、間質(zhì)型。這是國際上首次基于多維大數(shù)據(jù)系統(tǒng)提出的三陰性乳腺癌分類標(biāo)準(zhǔn)。為尋找三陰性乳腺癌的治療靶點(diǎn)指明了新的方向。

三陰性乳腺癌分型的重要意義

邵志敏教授團(tuán)隊(duì)根據(jù)三陰性乳腺癌的不同亞型進(jìn)一步分析，破除了以往三陰性乳腺癌治療“方向模糊”的困難，有助于醫(yī)學(xué)專家“有的放矢”地選擇治療方案。

比如免疫調(diào)節(jié)型三陰性乳腺癌，其癌細(xì)胞周圍有大量淋巴細(xì)胞，提示可能對免疫治療敏感;而在腔面雄激素受體型乳腺癌細(xì)胞有明顯的HER-2基因突變，提示靶向治療可能有效。

因此，對三陰性乳腺癌的不同亞型的分析，為科學(xué)家尋找相關(guān)治療靶點(diǎn)指明了方向，有助于提高三陰性乳腺癌的療效。

我國三陰性乳腺癌呈現(xiàn)獨(dú)有特征

過往研究已經(jīng)證實(shí)，我國乳腺癌發(fā)病與西方國家有明顯不同特征。例如，我國乳腺癌在不同年齡階段發(fā)病率呈現(xiàn)“雙峰”現(xiàn)象，兩個發(fā)病高峰分別在45～55歲和70～74歲，不同于北美國家持續(xù)增長型或東歐國家的平臺維持型。我國乳腺癌平均發(fā)病年齡為51歲，比歐美囯家低10歲左右。邵志敏研究團(tuán)隊(duì)還發(fā)現(xiàn)，中國乳腺癌患者中PIK3CA突變頻率與西方數(shù)據(jù)庫相當(dāng)，而PIK3R1基因突變頻率明顯高于西方人群。

在三陰性乳腺癌的研究中，邵志敏研究團(tuán)隊(duì)將標(biāo)本數(shù)據(jù)與美國的相關(guān)數(shù)據(jù)庫進(jìn)行對比，結(jié)果發(fā)現(xiàn)我國三陰性乳腺癌有自己獨(dú)特的特征。例如PIK3CA基因突變，在我國三陰性乳腺癌患者人群中的比例要顯著高于美國。表明三陰性乳腺癌不僅有獨(dú)特的亞型，且呈現(xiàn)出一定的區(qū)域差異。這將為后續(xù)開展針對國人三陰性乳腺癌的藥物研發(fā)、臨床試驗(yàn)提供數(shù)據(jù)和證據(jù)的支持。

研究成果正積極向臨床應(yīng)用轉(zhuǎn)化

目前，邵志敏研究團(tuán)隊(duì)正積極將研究成果向臨床應(yīng)用轉(zhuǎn)化。根據(jù)前期實(shí)驗(yàn)結(jié)果發(fā)明了臨床實(shí)用的三陰性乳腺癌分子分型方法，結(jié)合乳腺外科正在大力推行的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)基因檢測，可以為每一位患者進(jìn)行精確的分子分型并鑒定藥物靶點(diǎn)，從而有望在臨床中實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)治療。

據(jù)悉，復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院開展了針對難治性三陰性乳腺癌的精準(zhǔn)治療的臨床研究——FUTURE研究，該項(xiàng)目獲得倫理委員會的批準(zhǔn)立項(xiàng)，試圖在三陰性乳腺癌中根據(jù)患者各自基因變異位點(diǎn)的特征，精準(zhǔn)地分成4型、7個不同的靶向臂。力爭盡快研發(fā)針對三陰性乳腺癌不同靶點(diǎn)的藥物，最終實(shí)現(xiàn)對三陰性乳腺癌患者的“分類而治”，讓患者盡早獲得精準(zhǔn)且能明顯提升療效的治療方案。對于化療后耐藥的晩期三陰性乳腺癌患者而言，這項(xiàng)研究將帶來生機(jī)和曙光。