郎 文，姜鈞文，季康壽，洪林巍，李晨晨

心血管疾病(CVD)已成為全世界人民最主要的死亡原因，約占全部死亡原因的30%[1]。在我國CVD的患病人數(shù)(約2.9億人)仍持續(xù)升高，其中冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病(CAD)患病人數(shù)為1 100萬人[2]，急性冠脈綜合征(ACS)為其急性發(fā)病的類型，是導(dǎo)致CAD病人死亡的主要原因，其中急性心肌梗死的死亡率約占58.7%[3]。經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(PCI)是目前應(yīng)用最廣泛的再灌注治療方式，能有效降低ACS病人死亡率，改善病人的遠(yuǎn)期預(yù)后。有研究發(fā)現(xiàn)，PCI后心肌梗死溶栓治療心肌灌注分級(jí)(TIMI myocardial perfusion grades，TMPG)3級(jí)發(fā)生心血管事件的病人冠狀動(dòng)脈血流儲(chǔ)備(CFR)存在明顯差異[4-5]。因此，對(duì)冠狀動(dòng)脈微循環(huán)進(jìn)行評(píng)估具有顯著的臨床意義。雖然Xiu等[6]就心肌灌注對(duì)已知或可疑CAD病人預(yù)后的影響進(jìn)行Meta分析，并證明心肌灌注異常病人發(fā)生心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)要明顯高于對(duì)照組。目前發(fā)表的關(guān)于微循環(huán)障礙對(duì)ACS行PCI病人遠(yuǎn)期預(yù)后的研究，證明了微循環(huán)障礙病人的死亡率和不良事件發(fā)生率較高，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，并且缺乏相關(guān)的Meta分析研究。本研究就微循環(huán)障礙對(duì)ACS行PCI病人遠(yuǎn)期預(yù)后的影響進(jìn)行Meta分析。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 研究設(shè)計(jì)類型 前瞻性隊(duì)列研究。

1.2 研究對(duì)象類型 納入標(biāo)準(zhǔn)：①已確診的ACS并行PCI治療的病人，ACS診斷標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)《第四版心肌梗死通用定義》[7]《2015歐洲心臟病學(xué)會(huì)(ESC)指南：非ST段抬高型急性冠脈綜合征的管理》[8]；②年齡≥18歲；③由經(jīng)驗(yàn)豐富的術(shù)者于PCI后利用心臟超聲造影對(duì)病人進(jìn)行評(píng)價(jià)，并將病人分為微循環(huán)障礙組和正常對(duì)照組；④隨訪時(shí)間≥6個(gè)月。排除標(biāo)準(zhǔn)：①心源性休克或合并其他危及生命的非心臟疾?。虎趯?shí)施心臟超聲造影檢查存在技術(shù)困難者；③重復(fù)文獻(xiàn)；④會(huì)議摘要、個(gè)案報(bào)道、病例分析、信件、共識(shí)、回顧性研究；⑤非英文、中文文獻(xiàn)。

1.3 結(jié)局指標(biāo) 結(jié)局指標(biāo)為6個(gè)月或1年內(nèi)病人死亡，或發(fā)生復(fù)合事件[非致死性心肌梗死、心力衰竭、惡性心律失?；蛐呐K復(fù)律除顫器(ICD)植入、再灌注治療]。

1.4 檢索策略

1.4.1 數(shù)據(jù)庫 計(jì)算機(jī)檢索PubMed、EMbase、Cochrane Library，檢索時(shí)間為建庫至2018年7月26日。同時(shí)對(duì)納入文獻(xiàn)及近年來相關(guān)綜述的參考文獻(xiàn)進(jìn)行檢索。

1.4.2 檢索策略 ①coronary artery disease；②myocardial infarction；③acute coronary syndrome；④myocardial ischemia；⑤unstable angina；⑥contrast echocardiography；⑦cardiac ultrasound imaging；⑧cardiac acoustic contrast；⑨myocardial contrast agents；⑩left ventricular opacification；：①～⑤取并集；：⑥～⑩取并集；：與取交集。

1.5 質(zhì)量評(píng)價(jià) 由兩位評(píng)價(jià)人員采用紐卡斯?fàn)?渥太華量表(The Newcastle-Ottawa Scale，NOS)對(duì)納入的研究單獨(dú)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，如果結(jié)果出現(xiàn)分歧，由第3位評(píng)價(jià)人員協(xié)助解決。評(píng)價(jià)內(nèi)容包括研究人群的選擇、可比性、結(jié)果評(píng)價(jià)。滿分為9顆星，若總分>6顆星則認(rèn)為是高質(zhì)量研究。

1.6 資料提取 由兩名評(píng)價(jià)者獨(dú)立提取資料并通過討論達(dá)成一致，若討論后仍存在分歧，由第3位研究者協(xié)助解決。提取以下資料：第一作者、發(fā)表年代、研究所在國家、年齡段、研究設(shè)計(jì)類型、性別、吸煙、糖尿病、高血壓、死亡、非致死性心肌梗死、心力衰竭、惡性心律失?；蛑踩隝CD例數(shù)、樣本量、隨訪時(shí)間、微循環(huán)障礙定義等。數(shù)據(jù)不全的部分通過郵件形式聯(lián)系作者，若不能獲取資料，則采用現(xiàn)有數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.3 軟件及Stata15.0軟件進(jìn)行Meta分析。分類變量使用相對(duì)危險(xiǎn)度(RR)來評(píng)價(jià)微循環(huán)障礙與死亡率以及復(fù)合事件之間的相關(guān)性。若RR<1表明結(jié)果偏向微循環(huán)障礙病人，即正常對(duì)照組的死亡率或復(fù)合事件發(fā)生率更高；反之亦然。Meta分析根據(jù)異質(zhì)性大小選用固定效應(yīng)模型或隨機(jī)效應(yīng)模型。合并效應(yīng)的計(jì)算優(yōu)先選用固定效應(yīng)模型法。但若存在較大異質(zhì)性，采用以下方法探討異質(zhì)性來源：亞組分析，剔除潛在偏倚的試驗(yàn)結(jié)果行敏感性分析；若異質(zhì)性仍存在，采用隨機(jī)效應(yīng)模型。各研究間的異質(zhì)性檢驗(yàn)采用I2和χ2檢驗(yàn)評(píng)估，P<0.10，I2>50%則異質(zhì)性較大。采用Egger′s檢驗(yàn)分析主要結(jié)局指標(biāo)的發(fā)表偏倚情況，若P<0.05，或95%置信區(qū)間(CI)不包括0，則提示存在發(fā)表偏倚。發(fā)表偏倚的計(jì)算由Stata15.0軟件進(jìn)行。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 初檢文獻(xiàn)去重后共2 375篇文獻(xiàn)，通過檢索納入文獻(xiàn)及近年相關(guān)綜述的參考文獻(xiàn)補(bǔ)充5篇，通過閱讀題名及摘要除外2 349篇文獻(xiàn)，對(duì)剩余31篇文獻(xiàn)進(jìn)行全文閱讀，最終納入5篇文獻(xiàn)[9-13]。文獻(xiàn)的具體篩選流程見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2 納入研究基本情況 研究共納入587例病人，納入病人年齡、性別、吸煙、高血壓、糖尿病、入院到再灌注的時(shí)間、隨訪時(shí)間等基本情況見表1。病人心臟超聲造影檢查的基本情況見表2。

表1 納入研究的基本信息

表2 病人心臟超聲造影檢查的基本情況

(續(xù)表)

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 微循環(huán)障礙對(duì)病人死亡率的影響 4項(xiàng)研究[10-13]報(bào)道了微循環(huán)障礙組及正常對(duì)照組病人6個(gè)月的死亡人數(shù)，4項(xiàng)研究之間未見明顯的異質(zhì)性(χ2=1.34，P=0.72，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型。3項(xiàng)研究[9，11-12]報(bào)道了病人1年的死亡人數(shù)，研究之間無明顯異質(zhì)性(χ2=1.22，P=0.54，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示，微循環(huán)障礙組病人6個(gè)月、1年的死亡率均高于正常對(duì)照組[OR=6.05，95%CI(1.40，26.05)，P=0.02；RR=7.63，95%CI(1.94，29.97)，P=0.004]。詳見圖2、圖3。

圖2 兩組6個(gè)月死亡率比較的森林圖

圖3 兩組1年內(nèi)死亡率比較的森林圖

2.3.2 微循環(huán)障礙對(duì)病人復(fù)合事件發(fā)生率的影響 3項(xiàng)研究[9，12-13]報(bào)道了微循環(huán)障礙組與正常對(duì)照組6個(gè)月內(nèi)復(fù)合事件的發(fā)生例數(shù)，無明顯異質(zhì)性(χ2=1.49，P=0.47，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示，微循環(huán)障礙組病人6個(gè)月內(nèi)復(fù)合事件發(fā)生率高于正常對(duì)照組[RR=3.60，95%CI(2.12，6.12)，P<0.000 01]。詳見圖4。

圖4 兩組6個(gè)月復(fù)合事件發(fā)生率比較的森林圖

2.3.3 研究的質(zhì)量評(píng)價(jià)及發(fā)表偏倚 采用NOS量表對(duì)研究進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，其中1項(xiàng)研究[9]評(píng)分為6顆星，4項(xiàng)研究[10-13]評(píng)分為7顆星，為高質(zhì)量研究。詳見表3。采用Egger′s法檢驗(yàn)納入文獻(xiàn)的發(fā)表偏倚，P均>0.05，95%CI包括0。但由于納入文獻(xiàn)數(shù)量較少，Egger′s法對(duì)于發(fā)表偏倚的檢驗(yàn)存在局限性。

表3 納入研究質(zhì)量評(píng)價(jià)

3 討 論

本研究結(jié)果顯示，與正常對(duì)照組相比，存在微循環(huán)障礙的ACS行PCI病人6個(gè)月、1年的死亡率較高，6個(gè)月不良事件的發(fā)生率較高。因此，評(píng)估病人是否存在冠狀動(dòng)脈微循環(huán)障礙對(duì)判斷病人的預(yù)后具有重要的價(jià)值。

冠狀動(dòng)脈微循環(huán)是由前微動(dòng)脈(直徑100～500 μm)、微動(dòng)脈(直徑<100 μm)組成，約50%以上的冠狀動(dòng)脈阻力由微動(dòng)脈參與，微動(dòng)脈的舒張與收縮受到心肌代謝產(chǎn)物控制，前微動(dòng)脈的舒縮則受管腔內(nèi)壓力變化的影響[14]。微動(dòng)脈和前微動(dòng)脈的收縮和舒張對(duì)心肌灌注進(jìn)行調(diào)節(jié)，滿足生理或病理?xiàng)l件下心肌對(duì)能量的需求。有研究對(duì)非特異性胸痛非CAD病人進(jìn)行研究，隨訪4年發(fā)現(xiàn)心肌灌注障礙是CAD死亡、ACS、再灌注治療的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[15]。另有研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)已知或可疑CAD病人，心肌灌注障礙是病人遠(yuǎn)期死亡率、非致死性心肌梗死的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，并且其預(yù)測(cè)價(jià)值要高于室壁運(yùn)動(dòng)障礙[16]。

雖然冠狀動(dòng)脈造影是診斷CAD的金標(biāo)準(zhǔn)，但是當(dāng)血管內(nèi)殘余狹窄較小并且血管床壞死范圍<50%時(shí)，冠狀動(dòng)脈出現(xiàn)反應(yīng)性的充血，同時(shí)血管內(nèi)造影劑充盈排空迅速，導(dǎo)致心臟超聲造影提示“無復(fù)流”時(shí)TIMI分級(jí)仍為3級(jí)[17]。由于肉眼無法識(shí)別直徑<100 μm的微動(dòng)脈，心臟超聲造影在檢測(cè)微循環(huán)障礙時(shí)體現(xiàn)出了明顯優(yōu)勢(shì)，并且大量研究表明，心臟超聲造影檢測(cè)冠狀動(dòng)脈疾病的敏感性和特異性與放射性核素骨顯像(SPECT)相似，其敏感性和特異性分別為81%和83%[18]。此外，心臟超聲造影體現(xiàn)出較高的安全性，目前不良反應(yīng)主要包括頭痛、惡心、皮膚潮紅、后背疼痛等，多不需要藥物干預(yù)，且極少出現(xiàn)造影劑過敏反應(yīng)(發(fā)生率為1/10 000)[19]。有研究將心臟超聲造影用于評(píng)估終末期腎衰竭的病人心肌灌注情況，研究中心臟超聲造影并未導(dǎo)致不良事件的發(fā)生[20]。此外，心臟超聲造影的禁忌證較少，包括既往出現(xiàn)對(duì)造影劑、血液制品過敏的病人，重度肺動(dòng)脈高壓，心臟右向左分流或雙向分流的病人[21]。但對(duì)于后兩者臨床上尚存在爭(zhēng)議。心臟超聲造影的不良反應(yīng)較少，可于床旁完成操作，對(duì)于因轉(zhuǎn)運(yùn)而出現(xiàn)風(fēng)險(xiǎn)的病人是良好選擇，而且超聲造影劑不會(huì)使腎功能不全病人的腎功能進(jìn)一步惡化，對(duì)于腎功能不全合并可疑胸痛的病人有較高的應(yīng)用價(jià)值。

本研究的局限性：首先，本研究?jī)H納入5項(xiàng)研究，樣本量較小，由于納入文獻(xiàn)數(shù)量較少，采用Egger′s檢驗(yàn)進(jìn)行發(fā)表偏倚檢測(cè)，結(jié)果存在一定的局限性，不能除外研究具有發(fā)表偏倚的可能；其次，不同的研究對(duì)微循環(huán)障礙的定義存在差異，不同的定義可能會(huì)導(dǎo)致在進(jìn)行分組時(shí)存在偏倚，有可能對(duì)結(jié)果造成影響。因此，統(tǒng)一心臟超聲造影對(duì)微循環(huán)障礙的評(píng)價(jià)方式及診斷標(biāo)準(zhǔn)有助于提高臨床研究的準(zhǔn)確性；最后，各研究中病人進(jìn)行超聲造影檢查時(shí)間不同，PCI后即刻行心臟超聲造影檢查的病人存在心肌缺血再灌注損傷的可能性大，有研究認(rèn)為PCI后48 h是檢測(cè)心肌微血管完整性的最佳時(shí)機(jī)，可能與術(shù)后用藥使病理性充血、微血管收縮、栓塞等緩解有關(guān)[22]。但由于研究的樣本量較小，對(duì)于檢測(cè)微循環(huán)障礙的最佳時(shí)機(jī)仍需要更多研究支持。

綜上所述，微循環(huán)障礙對(duì)于判斷ACS病人PCI后的預(yù)后情況具有很高的價(jià)值，微循環(huán)障礙病人遠(yuǎn)期死亡率和不良事件發(fā)生率要高于微循環(huán)正常的病人。因此，完善ACS行PCI后病人的心臟超聲造影檢查，并對(duì)存在微循環(huán)障礙的病人進(jìn)行藥物干預(yù)，有助于改善病人遠(yuǎn)期預(yù)后、降低病人死亡率。