劉 杰，羅 莉，楊 柱，龍奉璽，唐東昕

腫瘤病人存在心血管事件風(fēng)險，主要包括兩個方面：一是病人本身的心血管基礎(chǔ)疾病帶來的風(fēng)險，二是治療手段直接或間接誘導(dǎo)的心臟毒性所帶來的風(fēng)險[1]?；熣T導(dǎo)的心臟毒性影響病人的遠(yuǎn)期生存。63 566例病人的流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，年齡大于66歲的乳腺癌病人心血管事件為首位死亡原因，占15.9%，乳腺癌相關(guān)死亡事件占15.1%，心臟毒性的存在影響腫瘤病人的遠(yuǎn)期生存[2]?；熣T導(dǎo)心臟毒性是指化療后左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)較基線值降低至少5%至絕對值<55%，伴充血性心力衰竭癥狀或體征，或LVEF降低至少10%至絕對值<55%，不伴隨癥狀或體征[3]。針對化療誘導(dǎo)的心臟毒性，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的防治手段主要有：①化療的同時使用心臟保護劑，如鐵離子螯合劑[4]、卡維地洛[5]、蛋白激酶激活劑[6]、白藜蘆醇(RSV)和木犀草素-7-0-葡萄糖苷(LUTG)[7-8]等；②限制化療藥物使用的累積劑量；③優(yōu)化藥物劑型，如脂質(zhì)體阿霉素、結(jié)合納米粒子載體遞送系統(tǒng)的藥物[9]；④控制輸注速度和優(yōu)化輸注方式[10]等。中醫(yī)學(xué)對腫瘤病人化療誘導(dǎo)心臟毒性的防治形成獨特的認(rèn)識。其中，中藥復(fù)方是中醫(yī)學(xué)中一種主要的治療手段。相對于現(xiàn)代醫(yī)學(xué)手段，中藥復(fù)方具有價格低廉和副作用小的特點，在心臟毒性的防治中作用明確。中藥復(fù)方還具有多機制、多靶點的作用特點，體現(xiàn)中醫(yī)辨證論治的治療特色。本研究通過古今醫(yī)案云平臺的頻次分析、關(guān)聯(lián)分析、聚類分析和復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析方法，分析各數(shù)據(jù)庫中在心臟毒性防治方面的中藥方的組方思路和用藥特點。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源 檢索中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫、維普中文數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫中建庫至2018年12月中藥復(fù)方防治化療誘導(dǎo)心臟毒性的文獻(xiàn)。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) ①選擇中醫(yī)和中西醫(yī)結(jié)合防治抗腫瘤治療相關(guān)心臟毒性的文獻(xiàn)，以及辨證論治抗腫瘤治療相關(guān)心臟毒性并提供治療方劑的專家學(xué)術(shù)思想類的文獻(xiàn)；②文獻(xiàn)中提到的方劑若存在臨證加減，只取基礎(chǔ)方；③相同的方劑，只收錄1次。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) ①干預(yù)措施為非中藥復(fù)方(包括單味中藥)的對照試驗；②綜述類文獻(xiàn)；③觀察性研究；④其他不存在中藥復(fù)方干預(yù)的論述類文獻(xiàn)。

1.4 規(guī)范化處理 采用系統(tǒng)中的“數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化”功能對所收集的中藥復(fù)方中的中藥名進行數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化，對每個處方的治法進行歸納整理，中藥名稱、藥性、歸經(jīng)主要參照《中華人民共和國藥典(2015年版一部)》[11]。

1.5 數(shù)據(jù)錄入 采用雙人雙錄入的方法將所收集的中藥復(fù)方處方錄入Excel表中，并由雙人進行數(shù)據(jù)源審核，確保數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性，完成審核后將Excel文件上傳至古今醫(yī)案云平臺(V1.5.9)。

1.6 數(shù)據(jù)分析 采用古今醫(yī)案云平臺(V1.5.9)中的數(shù)據(jù)挖掘分析模塊，經(jīng)數(shù)據(jù)規(guī)范化后，調(diào)用規(guī)范數(shù)據(jù)進行分析，主要包括藥物頻次分析，藥物四氣、五味、歸經(jīng)分析，藥物配伍分析。

2 結(jié) 果

2.1 方劑錄入情況 通過初篩和按照標(biāo)準(zhǔn)排除之后共統(tǒng)計方劑43首。

2.2 處方治法頻次統(tǒng)計 對43首處方的治法進行分析，頻次排前5位的分別為益氣、活血、養(yǎng)陰、溫陽、健脾，43首處方的治法前10位分布見表1。

表1 43首處方的治法前10位分布

2.3 藥物頻次統(tǒng)計 所收集43首方劑中，包含藥物120味，將藥物按照使用頻次從高到低進行排序，使用頻次排前9位的藥物分布見表2。

表2 120味中藥使用頻次排前9位的藥物

2.4 藥物四氣、五味和歸經(jīng)雷達(dá)圖 120味中藥的四氣多以溫、平為主，五味多以甘味為主，歸經(jīng)以心、肺、脾為主。詳見圖1～圖3。

圖1 四氣雷達(dá)圖

圖2 五味的雷達(dá)圖

圖3 歸經(jīng)的雷達(dá)圖

2.5 中藥配伍分析

2.5.1 中藥配伍的關(guān)聯(lián)分析 采用系統(tǒng)集成的關(guān)聯(lián)分析方法對43首處方的中藥配伍規(guī)律進行分析。置信度是指中藥A與中藥B同時出現(xiàn)的頻次與中藥A出現(xiàn)的頻次的比值，支持度表示兩者同時出現(xiàn)在所有處方中出現(xiàn)的概率，提升度指中藥A與中藥B的置信度與中藥B出現(xiàn)頻次的比例的比值，提升度反映了關(guān)聯(lián)規(guī)則中的相關(guān)性，提升度大于1且越高表明正相關(guān)性越高，提升度小于1且越低表明負(fù)相關(guān)性越高，提升度等于1表明沒有相關(guān)性。取置信度大于0.8，支持度大于0.2，得到的結(jié)果按提升度由高到低排列，結(jié)果見表3。圖3結(jié)果顯示所有的提升度均大于1，提示為有意義關(guān)聯(lián)規(guī)則。排名前3位的為：五味子-麥冬；炙甘草，丹參-麥冬；黃芪，丹參-炙甘草。結(jié)果的意義解讀，如：五味子-麥冬的置信度為0.87，表示在所有處方中，基于五味子出現(xiàn)為前提，麥冬同時出現(xiàn)的概率是0.87。支持度為0.30，指在所有的處方中，五味子-麥冬組合出現(xiàn)的概率為0.30。提升度1.70(大于1)，指麥冬-五味子有相關(guān)性。

表3 中藥配伍的關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

(續(xù)表)

2.5.2 中藥的聚類分析 采用系統(tǒng)集成的多維分析方法中的層次聚類分析方法對中藥進行聚類分析，設(shè)定前15個藥物進行聚類，距離類型選擇歐式距離，聚類方法選擇最長距離法。結(jié)果顯示：前15位藥首先分成4類，黃芪、炙甘草為第一類；人參、丹參、麥冬、五味子為第二類；半夏、茯苓、白術(shù)為第三類；瓜蔞、三七、桂枝、生地、當(dāng)歸、川芎第四類。第二類和第一類可合并為一大類，第三類和第四類可合并為一大類。再者，每一類又可繼續(xù)分小類。詳見圖4。

圖4 前15味中藥的圓形豎向聚類圖

2.5.3 中藥與中藥的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析 采用系統(tǒng)集成的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析，選擇random形式展示結(jié)果。節(jié)點(藥物名)之間的“邊”上的數(shù)值反映權(quán)重，權(quán)重由中藥與另一中藥在所有處方中的同現(xiàn)頻次決定。鼠標(biāo)放到人參(節(jié)點)上，高亮顯示和人參(節(jié)點)有關(guān)系的其他節(jié)點，見圖5。紅線相連接到的節(jié)點，表明和選中的節(jié)點會一起使用，權(quán)重越大說明同時使用的頻率越高。圖中顯示了將邊權(quán)重設(shè)置大于10所得的結(jié)果。其他中藥均和人參有關(guān)系，且權(quán)重最大的前4位為炙甘草、黃芪、丹參、麥冬。

圖5 “邊權(quán)重”大于10的中藥-中藥復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)圖

2.6 治法與中藥的關(guān)聯(lián)分析 采用系統(tǒng)集成的貝葉斯規(guī)則分析方法得到治法與中藥的關(guān)聯(lián)結(jié)果，將得到的益氣法、溫陽法、健脾法和活血法的相關(guān)結(jié)果中各治法概率排前3位的中藥結(jié)果提取得到表4。由表4可知，在組方思路中，需要益氣時，選用黃芪的概率最大；需要養(yǎng)陰時，選用麥冬的概率最大；需要健脾時，選用炙甘草的概率最大；需要活血時，選用黃芪的概率最大，其次是丹參。其原因是選藥時選用活血藥丹參的同時大概率同時選擇黃芪，選擇其他活血藥時亦多選擇黃芪?！俺霈F(xiàn)次數(shù)”反映治法在所有處方中出現(xiàn)的次數(shù)。次數(shù)越多，該治法在化療誘導(dǎo)心臟毒性的中醫(yī)治療中更具重要性。

表4 基于貝葉斯規(guī)則關(guān)于治法與中藥關(guān)聯(lián)分析

3 討 論

中醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，根據(jù)化療誘導(dǎo)心臟毒性的臨床特點可歸于“心悸”“胸痹”“喘證”“痰飲”“心水”等疾病范疇。病因?qū)W認(rèn)為其來源于藥毒；病機概括為藥毒內(nèi)侵，陰陽失和；病位非獨在心，而是五臟共同參與；病性以虛為主；病理過程分急性和慢性，急性者，毒重而大傷正氣；慢性者，漸積緩傷而正氣漸虧。對于化療誘導(dǎo)心臟毒性的中醫(yī)治療，一方面，基于辨證和辨病相結(jié)合，參考現(xiàn)代藥理學(xué)研究成果，于化療前及與化療同步進行藥物干預(yù)，可以選用參芪扶正注射液、參麥注射液等益氣類中藥注射液；另一方面，基于辨證論治，適當(dāng)參考名家臨證經(jīng)驗，以中藥復(fù)方調(diào)節(jié)整體陰陽。

本研究收集了中文文獻(xiàn)庫中有關(guān)中藥治療化療誘導(dǎo)心臟毒性的處方，通過古今醫(yī)案云平臺對其組方思路及用藥特點進行分析。藥物頻次排前10位的中藥中補氣藥占比較大，而又以黃芪、炙甘草、人參最突出；其次是活血藥，以丹參、川芎為主。黃芪出現(xiàn)在65.12%的中藥復(fù)方中?！侗窘?jīng)》認(rèn)為黃芪“補氣之功最優(yōu)，推為補藥之長”，張錫純認(rèn)為其“善治胸中大氣下陷”，現(xiàn)代藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)黃芪成分主要有多糖、皂苷、黃酮、氨基酸及多種微量元素。多糖和皂苷是黃芪發(fā)揮作用的主要成分，黃芪多糖能夠通過緩解氧化應(yīng)激而抑制5-氟尿嘧啶(5-FU)化療誘導(dǎo)的心肌損傷[12]。人參出現(xiàn)在51.16%的中藥復(fù)方中?！侗窘?jīng)》認(rèn)為人參“補五臟，安精神”，現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)人參皂苷Rg-3能夠通過減輕阿霉素誘導(dǎo)的氧化損傷和凋亡，減輕阿霉素引起的射血分?jǐn)?shù)下降[13]。炙甘草出現(xiàn)在58.14%的中藥復(fù)方中。甘草能補肺脾之氣、緩急止痛和調(diào)和藥性，《醫(yī)學(xué)衷中參西錄》認(rèn)為甘草“得土氣最厚……炙用補力較大”，現(xiàn)代研究表明，甘草中存在多種黃酮，有抗心律失常的作用[14]，有利于保護化療藥物引起的心律失常。丹參酮是丹參的主要成分，丹參酮具有改善微循環(huán)、擴張冠狀動脈、抑制血栓素生成、抑制血小板黏附和聚集、保護心肌缺血等作用。有研究發(fā)現(xiàn)丹參酮ⅡA磺酸鈉能夠抑制舒尼替尼引起的斑馬魚心肌細(xì)胞損傷[15]，能改善腫瘤化療引起血清肌酸激酶(CK)、肌酸激酶同工酶(CK-MB)等異常[16]。麥冬、五味子出現(xiàn)頻次亦較高。現(xiàn)代研究表明，麥冬可通過多種途徑保護心血管系統(tǒng)[17]。氧化應(yīng)激是化療誘導(dǎo)心臟毒性的重要機制，如蒽環(huán)類抗生素作用于人體可形成超氧陰離子(O2-)、羥自由基(OH-)，從而引起細(xì)胞膜和細(xì)胞器膜損傷，降低膜蛋白功能和酶的活性[18]，五味子中揮發(fā)油、木脂素類活性成分具有抗氧化作用[19]。健脾法在組方治法中占27.91%，基于貝葉斯算法的結(jié)果顯示，健脾藥物多選炙甘草、茯苓、白術(shù)等，藥物屬性雷達(dá)圖顯示歸脾經(jīng)占較大比重，健脾處于佐使地位。目前并沒有研究證明茯苓、白術(shù)會對化療誘導(dǎo)心臟毒性產(chǎn)生直接作用。傳統(tǒng)理論認(rèn)為，化療后的心臟毒性可表現(xiàn)為氣血虧虛，而脾為氣血生化之源，健脾則促進運化，脾健運則氣血自生。白術(shù)能提高超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽(GSH)和過氧化氫酶(CAT)的活性和增加丙二醛(MDA)含量，茯苓的三萜類成分能有效清除O2-、OH-和過氧化氫(H2O2)發(fā)揮抗氧化的作用[20]，白術(shù)、茯苓是否也可以通過改善氧化應(yīng)激而達(dá)到改善化療引起的心臟毒性還需進一步證實。

藥物屬性分析發(fā)現(xiàn)，所有藥物屬性中四氣多以溫、平為主，五味多以甘味為主，歸經(jīng)以心、肺、脾為主。甘味能補，溫能散寒，甘溫可益氣。脾居中焦，為氣血生化之源，肺居上焦，能宣發(fā)肅降，《內(nèi)經(jīng)》云：“脾氣散精，上歸于肺，通調(diào)水道”，補脾則助脾運化，以生氣血，補肺則助肺布散，以溉五臟，入心則調(diào)和心之陰陽，以安心神、鼓血脈。

本研究對中藥配伍關(guān)系進行分析后發(fā)現(xiàn)，基于關(guān)聯(lián)分析，炙甘草、丹參與黃芪組合出現(xiàn)的頻次達(dá)到30%(支持度=0.30)；基于聚類分析，人參、丹參、麥冬、五味子為一類；基于復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析，與人參發(fā)生關(guān)系的邊權(quán)重前4位的中藥為炙甘草、黃芪、丹參、麥冬，均體現(xiàn)益氣藥和活血藥配伍的重要意義?！夺t(yī)林改錯·論抽風(fēng)不是風(fēng)》首次提出氣虛血瘀理論，病機根本在于氣虛為本、血瘀為標(biāo)，治宜補氣益氣為主，兼以活血行血，并創(chuàng)補陽還五湯，在心腦血管疾病領(lǐng)域應(yīng)用廣泛。益氣法和活血法的組合應(yīng)用具有協(xié)同作用。芪參益氣滴丸主要有黃芪、人參、丹參等組成，具有益氣活血的作用，可通過上調(diào)過氧化物酶體增殖物活化受體α(PPARα)/過氧化物酶體增殖物激活受體γ輔助激活子1α(PGC-1α)水平，促進脂肪酸氧化，降低心肌游離脂肪酸，增加三磷酸腺苷(ATP)，改善一磷酸腺苷(AMP)/ATP比值，改善心肌能量代謝、心肌結(jié)構(gòu)和心臟灌流量，具有抗阿霉素心肌毒性的作用[21]。臨床研究表明，益氣活血類復(fù)方可以減少化療后病人心電圖異常發(fā)生率，維持更高水平LVEF，降低CK-MB、肌鈣蛋白T(cTnT)及腦鈉肽(BNP)等水平[22]。五味子-麥冬組合出現(xiàn)的頻次也達(dá)到30%(支持度=0.30)，基于五味子為前提，麥冬出現(xiàn)的概率為87%(置信度0.87)，聚類分析的三級結(jié)果顯示麥冬、五味子為一類，基于貝葉斯規(guī)則養(yǎng)陰法首選中藥為麥冬(概率為0.77)，體現(xiàn)養(yǎng)陰與斂陰相結(jié)合的制方原則。中醫(yī)經(jīng)典理論認(rèn)為補陰的同時斂陰，斂陰和補陰結(jié)合，能更好地達(dá)到陰生、陰藏的目的。生脈飲是補陰和斂陰結(jié)合的代表?！夺t(yī)方考》謂之：“一補，一清，一斂，養(yǎng)生之道備也”?，F(xiàn)代研究表明，收斂藥五味子和補陰藥麥冬的聯(lián)合應(yīng)用相對于單味麥冬具有更高的甲基麥冬二氫黃酮B水平，更低的甲基麥冬二氫黃酮A水平[23]。當(dāng)歸-黃芪組合出現(xiàn)的概率達(dá)到21%(支持度0.21)，基于當(dāng)歸為前提，黃芪出現(xiàn)的概率為100%(置信度1)。體現(xiàn)當(dāng)歸補血湯氣血雙補之意，黃芪與當(dāng)歸同用，氣血相配，相互滋生，相互促進。相對單獨運用，聯(lián)合運用能拓寬適應(yīng)證，提高療效?，F(xiàn)代研究表明，黃芪和當(dāng)歸聯(lián)合運用協(xié)同發(fā)揮作用，且比例差異會對結(jié)果會產(chǎn)生影響。當(dāng)黃芪與當(dāng)歸劑量比例5∶1時各種活性成分含量最高，同時，黃芪與當(dāng)歸(5∶1)配比時，聯(lián)合運用時阿魏酸和各種有益微量元素溶出率最高，重金屬的溶出率最低[24]。

中藥在防治化療誘導(dǎo)心臟毒性方面，益氣、養(yǎng)陰、活血、溫陽、健脾等治療法則，補氣活血并用、益氣補血結(jié)合、養(yǎng)陰和斂陰配合等組方思路，各類有效藥物的選擇，可資臨床借鑒。健脾類中藥茯苓、白術(shù)等直接治療化療誘導(dǎo)心臟毒性的作用可進一步探索。