張蓮卿，何惠群，陳 丹，施 敏，楊余瓊，鄭文燦*

(1.上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院東院藥劑科，上海 201306；2.云南省曲靖市第一人民醫(yī)院藥械部，云南曲靖 655000)

碳青霉烯類是由青霉素結(jié)構(gòu)改造而成的一類新型β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物，于20世紀(jì)80年代問世，具有超廣譜抗菌活性和對(duì)β-內(nèi)酰胺酶高度的穩(wěn)定性[1]。碳青霉烯類抗菌譜廣，對(duì)G+菌、G-需氧菌和厭氧菌均有較好的抗菌活性，對(duì)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶和持續(xù)高產(chǎn)C類頭孢菌素(AmpC)酶等多種β-內(nèi)酰胺酶均穩(wěn)定[2]。由于其首選用于治療多重耐藥菌所致的院內(nèi)感染，因此碳青霉烯類抗菌藥物是治療病原菌重癥感染的最后一道屏障[3]。

1 碳青霉烯類的分類及亞胺培南和美羅培南化學(xué)結(jié)構(gòu)比較

1.1 碳青霉烯類的分類 根據(jù)抗菌譜的不同，通常將碳青霉烯類分為以下3類[4]：(1)對(duì)G+菌或G-菌所致的社區(qū)獲得性感染和入院后早期感染有效，但對(duì)非發(fā)酵的G-菌抗菌活性較弱的厄他培南；(2)對(duì)非發(fā)酵的G-菌(銅綠假單胞菌、鮑曼不動(dòng)桿菌)所致的醫(yī)院獲得性感染有較強(qiáng)的抗菌活性的亞胺培南、美羅培南、比阿培南、多利培南等；(3)抗菌譜得到擴(kuò)展，對(duì)耐甲氧西林金黃色葡萄球菌也有抗菌活性的托莫培南。

1.2 亞胺培南和美羅培南的化學(xué)結(jié)構(gòu)比較 亞胺培南和美羅培南均有碳青霉烯的基本母核(見圖1)，但由于亞胺培南在母核的C-1位上缺乏甲基，因此容易被腎脫氫肽酶1(DHP-1)水解失活，需要與DHP-1抑制劑西司他丁鈉聯(lián)用才能夠發(fā)揮作用；而美羅培南在母核的C-1β位有1個(gè)甲基，增加了化學(xué)穩(wěn)定性和對(duì)DHP-1的穩(wěn)定性，因此可以單獨(dú)使用，而且降低了腎毒性與中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性。同時(shí)，美羅培南母核中的C-2位上的基團(tuán)增加了與青霉素結(jié)合蛋白3(penicillin-binding protein 3，PBP3)的親和力[5]。

2 藥理作用、藥效學(xué)和藥動(dòng)學(xué)比較

2.1 藥理作用比較 亞胺培南和美羅培南均通過抑制細(xì)胞壁黏肽合成酶，從而阻礙細(xì)胞壁黏肽合成，使細(xì)菌細(xì)胞壁缺損，菌體膨脹，致使細(xì)菌胞漿滲透壓改變和細(xì)胞溶解而殺滅細(xì)菌。哺乳動(dòng)物無細(xì)胞壁，不受此類藥物的影響，因而對(duì)宿主的毒性較小[6]。兩種藥物均屬于時(shí)間依賴性抗菌藥物，對(duì)G+菌和G-菌均具有抗生素后效應(yīng)[7]。研究表明，β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物引起細(xì)菌釋放內(nèi)毒素與細(xì)菌細(xì)胞膜上的PBP有關(guān)，與PBP1結(jié)合可以使細(xì)菌快速裂解(其中與PBP1a結(jié)合，可釋放大量的內(nèi)毒素)；與PBP2結(jié)合可使菌體轉(zhuǎn)變成球狀體而失活，不引起細(xì)菌細(xì)胞裂解，只釋放少量的內(nèi)毒素；與PBP3結(jié)合可使細(xì)菌停止分裂，還可以使菌體轉(zhuǎn)變成絲狀體，釋放大量的內(nèi)毒素[8-10]。亞胺培南與細(xì)菌PBP2結(jié)合后，使細(xì)胞破裂后形成球狀體，內(nèi)毒素釋放量少；美羅培南與細(xì)菌PBP3結(jié)合后，使細(xì)胞破裂后形成絲狀體，內(nèi)毒素釋放量多。

2.2 藥效學(xué)和藥動(dòng)學(xué)比較 El-Gamal等[11]在亞胺培南和美羅培南的藥動(dòng)學(xué)研究中發(fā)現(xiàn)：兩者半衰期都接近1 h，且組織穿透性好，均通過腎臟排泄；亞胺培南無法透過血腦屏障，而美羅培南可以透過血腦屏障，且可以用于3個(gè)月以上兒童腦膜炎的治療。一項(xiàng)單中心、隨機(jī)、雙盲研究中，Novelli等[12]分別給予20例膿毒血癥患者亞胺培南和美羅培南，比較兩藥在患者體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)。結(jié)果顯示，亞胺培南與美羅培南具有相似的消除半衰期和平均滯留時(shí)間(MRT)，但亞胺培南組的平均血藥峰濃度(cmax)、AUC0～∞和AUC0～8 h均大于美羅培南組(P<0.05)；亞胺培南組的平均表觀分布容積(Vdss)和平均總清除率(CL)均小于美羅培南組(P<0.05)。亞胺培南按照標(biāo)準(zhǔn)劑量1 g,q12 h給藥后，在前3 h血藥濃度顯著高于美羅培南(按照標(biāo)準(zhǔn)劑量1 g,q8 h給藥)，在3 h后每個(gè)時(shí)間點(diǎn)的血藥濃度亦高于美羅培南。以上結(jié)果提示，亞胺培南的殺菌活性較強(qiáng)、殺菌速度較快，這與Dreetz等[13]的報(bào)道一致。該研究同時(shí)表明，在患者肌酐清除率<70 ml/min時(shí)需要考慮調(diào)整亞胺培南的劑量，而在肌酐清除率<50 ml/min時(shí)需要調(diào)整美羅培南的劑量，提示在臨床應(yīng)用中亞胺培南對(duì)患者腎功能具有更高的要求。Drusano[14]在文獻(xiàn)中報(bào)道，臨床使用碳青霉烯類抗菌藥物時(shí)，當(dāng)兩次給藥時(shí)間間隔內(nèi)血藥濃度大于最低抑菌濃度的時(shí)間百分比(%T>MIC)達(dá)20%時(shí)，對(duì)敏感菌株可發(fā)揮抑菌作用；當(dāng)%T>MIC達(dá)40%時(shí)，對(duì)敏感菌株可發(fā)揮殺菌作用。上述研究提示，臨床在給予亞胺培南或美羅培南時(shí)，可考慮通過延長輸注時(shí)間使%T>MIC延長，特別是針對(duì)具有較高M(jìn)IC值的G-菌感染獲益更大，這與姚莉等[15]的研究報(bào)道結(jié)論一致。

3 細(xì)菌學(xué)療效和臨床療效比較

3.1 細(xì)菌學(xué)療效比較 一項(xiàng)比利時(shí)學(xué)者開展的研究對(duì)比了美羅培南與亞胺培南治療入住重癥監(jiān)護(hù)病房(ICU)的下呼吸道感染、腹腔感染、膿毒血癥等重癥感染患者的細(xì)菌學(xué)療效，結(jié)果表明在G+菌治愈率上，亞胺培南高于美羅培南(95.8%vs75.0%,P<0.05)；在G-菌治愈率上，美羅培南高于亞胺培南(81.9%vs62.8%,P<0.05)[16]。Kuti等[17]通過應(yīng)用蒙特卡洛模擬(Monte Carlo simulation)發(fā)現(xiàn)，在相同給藥劑量下，針對(duì)所有腸桿菌科細(xì)菌和銅綠假單胞菌，美羅培南的%T>MIC顯著高于亞胺培南，而針對(duì)鮑曼不動(dòng)桿菌，亞胺培南的%T>MIC顯著高于美羅培南。針對(duì)腸桿菌科細(xì)菌，上述兩種碳青霉烯類藥物均具有較高的抑菌作用(%T>MIC達(dá)30%)和殺菌作用(%T>MIC達(dá)50%)，但當(dāng)藥效學(xué)目標(biāo)為100%T>MIC時(shí)，美羅培南對(duì)粘質(zhì)沙雷菌、陰溝腸桿菌、肺炎克雷伯菌的目標(biāo)達(dá)成概率(probabilities of target attainment，PTA)均高于亞胺培南，特別是針對(duì)銅綠假單胞菌，美羅培南的PTA接近亞胺培南的兩倍。該研究結(jié)果提示，針對(duì)上述敏感菌株感染的治療，可考慮使用美羅培南；而針對(duì)鮑曼不動(dòng)桿菌感染，可考慮使用亞胺培南。Rodloff等[10]通過研究表明，在耐藥銅綠假單胞菌的治療中，分別給予亞胺培南與美羅培南，在MexAB-OprM外排泵的作用下，美羅培南容易被外排泵泵出，而亞胺培南仍可以繼續(xù)留在菌體內(nèi)發(fā)揮作用。Rotova等[18]研究表明，針對(duì)產(chǎn)碳青霉烯霉的銅綠假單胞菌，亞胺培南較美羅培南顯示出更高的敏感性與特異性；而針對(duì)腸桿菌科細(xì)菌，美羅培南顯示出更高的敏感性與特異性。上述研究提示，針對(duì)產(chǎn)酶或耐藥銅綠假單胞菌的治療，可優(yōu)先考慮使用亞胺培南。在陳倫圣等[19]的研究中，30例重癥肺部感染患者分別使用亞胺培南和美羅培南治療，結(jié)果美羅培南組病原菌清除率顯著高于亞胺培南組(86.67%vs60.00%,P<0.05)。

3.2 臨床療效比較 胡基糧等[20]對(duì)100例醫(yī)院獲得性肺炎患者分別應(yīng)用亞胺培南與美羅培南治療，結(jié)果表明，美羅培南組患者肺部啰音消失時(shí)間、咳嗽消失時(shí)間、發(fā)熱消失時(shí)間均短于亞胺培南組(P<0.05)。莫祖聰?shù)萚21]對(duì)72例重癥醫(yī)院獲得性肺炎患者分別給予亞胺培南和美羅培南治療，結(jié)果美羅培南組的總有效率顯著高于亞胺培南組(94.4%vs63.9%,P<0.05)。上述研究結(jié)果與文獻(xiàn)[22-24]的結(jié)論一致。分析其原因可能為[25]：美羅培南在化學(xué)結(jié)構(gòu)的C-1β位上引入了甲基，可有效提高藥物的穩(wěn)定性，增強(qiáng)對(duì)細(xì)菌外膜的穿透性和細(xì)菌的親和力；其次由于院內(nèi)獲得性感染以銅綠假單胞菌等G-菌為主，美羅培南對(duì)其抗菌活性更強(qiáng)。

4 安全性與藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)比較

4.2 藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)比較 在亞胺培南與美羅培南的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)比較研究中，陳倫圣等[19]發(fā)現(xiàn)，30例重癥肺部感染患者分別使用亞胺培南西司他丁鈉和美羅培南治療，美羅培南的成本效果比更低，且藥物價(jià)格變動(dòng)對(duì)其影響較小，分析原因?yàn)殡S著我國制藥研發(fā)的快速發(fā)展，國產(chǎn)美羅培南療效顯著提高，提高了臨床治療的性價(jià)比。趙穎波等[30]對(duì)2011-2014年151所三級(jí)甲等醫(yī)院碳青霉烯類抗菌藥物臨床應(yīng)用情況進(jìn)行分析，結(jié)果表明，美羅培南的年度使用金額(52 081.11元、52 457.72元、61 525.19元、82 270.24元)均超過亞胺培南西司他丁鈉(31 545.76元、34 119.95元、37 857.66元、48 886.27元)，且用藥頻度(DDDs)和用藥金額增長幅度最大的也是美羅培南。分析其原因?yàn)閲鴥?nèi)上市的碳青霉烯類抗菌藥物多為進(jìn)口藥物，只有美羅培南在國內(nèi)投入生產(chǎn)，相對(duì)其他碳青霉烯類藥物更易獲得，導(dǎo)致總體使用量及金額排名首位。

綜上所述，本文通過查閱國內(nèi)外文獻(xiàn)，對(duì)亞胺培南和美羅培南的化學(xué)結(jié)構(gòu)、藥理學(xué)作用、藥效學(xué)和藥動(dòng)學(xué)、臨床療效、細(xì)菌學(xué)療效、安全性及藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)進(jìn)行了比較，為臨床合理應(yīng)用碳青霉烯類抗菌藥物提供了理論依據(jù)。