陸 洋，沈浩亮，王逸平，黃莉莉，趙宏勝

(南通大學(xué)附屬醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，江蘇南通 226001)

膿毒癥是宿主免疫系統(tǒng)對(duì)感染的反應(yīng)失調(diào)導(dǎo)致的器官功能障礙，這種復(fù)雜的臨床綜合征嚴(yán)重者可發(fā)展為膿毒癥休克，其嚴(yán)重程度是連續(xù)、動(dòng)態(tài)的[1]。迄今為止，膿毒癥和膿毒癥休克的病理生理機(jī)制尚未完全闡明。膿毒癥休克是一種高動(dòng)力狀態(tài)，廣泛感染導(dǎo)致免疫介導(dǎo)的全身血管擴(kuò)張，伴有低血壓、內(nèi)皮功能障礙和血流分布不均，導(dǎo)致細(xì)胞缺氧、彌漫性組織損傷和多器官衰竭發(fā)生。機(jī)體為了應(yīng)對(duì)低血壓，腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(renin-angiotensin-aldosterone system,RAAS)激活，血管緊張素Ⅰ(angiotensin Ⅰ,AngⅠ)在血管緊張素轉(zhuǎn)換酶的作用下水解為血管緊張素Ⅱ(angiotensin Ⅱ,AngⅡ)，引起全身微動(dòng)脈收縮，外周阻力增加，血壓升高。研究發(fā)現(xiàn)，外源性AngⅡ治療血管舒張性休克或分布性休克，可以提升血壓，減少兒茶酚胺等其他縮血管藥物的用量[2-3]。近年來，關(guān)于服用RAAS拮抗劑，如血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(angiotensin-converting enzyme inhibitor,ACEI)和血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(angiotensin Ⅱ receptor blockers,ARBs)對(duì)膿毒癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)和結(jié)局的影響受到關(guān)注，但研究結(jié)果存在不一致性。有研究發(fā)現(xiàn)，高血壓患者服用ACEI類降壓藥會(huì)導(dǎo)致膿毒癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)升高,而ARBs沒有顯示出這樣的相關(guān)性[4]。Lai等[5]研究發(fā)現(xiàn)，慢性阻塞性肺疾病患者無論是否出現(xiàn)急性加重，服用ARBs的患者發(fā)生膿毒癥的風(fēng)險(xiǎn)和死亡率低于服用ACEI的患者。因此，本研究通過回顧性研究探討服用ARBs類藥物對(duì)膿毒癥患者血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)、重癥監(jiān)護(hù)病房(intensive care unit,ICU)住院時(shí)間和28 d病死率的影響。

1 資料和方法

1.1 一般資料

1.1.1 病例分組 回顧性檢索南通大學(xué)附屬醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科自2016年1月至2018年12月收治的膿毒癥患者的病歷資料。將膿毒癥發(fā)病前連續(xù)服用ARBs類藥物≥1個(gè)月的患者設(shè)為ARBs組(n=42)，未服用ARBs類藥物的患者設(shè)為對(duì)照組(n=42)。

1.1.2 膿毒癥診斷標(biāo)準(zhǔn) 感染或者疑似感染患者合并序貫器官功能障礙評(píng)分(sequential organ failure assessment,SOFA)≥2分；如果乳酸>2 mmol/L或需要升壓藥維持血壓，則確診為膿毒癥休克[1]。

1.1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 年齡≥80歲或≤18歲；心功能Ⅳ級(jí)；妊娠高血壓；同時(shí)服用ACEI類藥物；存在血流動(dòng)力學(xué)監(jiān)測(cè)禁忌證，如瓣膜返流、室間隔缺損、主動(dòng)脈瘤、體外循環(huán)期間、嚴(yán)重心律失常、嚴(yán)重氣胸等；24 h內(nèi)離開ICU的患者。

1.2 膿毒癥的治療 測(cè)定乳酸水平；給予抗生素前獲取血培養(yǎng)樣品，應(yīng)用廣譜抗生素；早期至少予30 ml/kg液體復(fù)蘇；應(yīng)用升壓藥維持平均動(dòng)脈壓≥65 mm Hg[6]。當(dāng)患者出現(xiàn)器官衰竭時(shí)，給予機(jī)械通氣、血液凈化、輸血等相應(yīng)支持治療。

1.3 脈搏指示連續(xù)心排量(pulse contour cardiac output,PiCCO)監(jiān)測(cè) 所有患者入住ICU后，均行頸內(nèi)靜脈(或)鎖骨下靜脈及股動(dòng)脈置管，使用飛利浦監(jiān)護(hù)儀PiCCO模塊和壓力監(jiān)測(cè)套裝，每6 h進(jìn)行1次PiCCO測(cè)量。測(cè)量方法：經(jīng)中心靜脈導(dǎo)管“彈丸式”注入15～20 ml冰生理鹽水，測(cè)量3次取其平均值。

1.4 觀察指標(biāo) (1)一般資料：患者的年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、基礎(chǔ)血壓(收縮壓/舒張壓)、急性生理與慢性健康評(píng)分(acute physiology,age,chronic health evaluation Ⅱ,APACHE Ⅱ)、SOFA；(2)血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)：0 h和24 h的乳酸水平、平均動(dòng)脈壓、心臟指數(shù)、體循環(huán)阻力指數(shù)、胸腔內(nèi)總血容量指數(shù)、全心舒張末期容積指數(shù)；(3)ICU平均住院時(shí)間和28 d病死率。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者一般資料的比較 本研究共納入84例患者。ARBs組42例，其中高血壓30例(71.4%)，冠心病6例(14.3%)，糖尿病腎病6例(14.3%)；對(duì)照組42例，其中高血壓28例(66.7%)，冠心病6例(14.3%)，糖尿病腎病4例(9.5%)，慢性充血性心力衰竭4例(9.5%)。兩組患者的年齡、性別、BMI、基礎(chǔ)血壓、APACHE Ⅱ、SOFA差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表1。

表1 兩組患者一般資料的比較Table 1 Comparison of general data between the two groups

2.2 兩組患者血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)的比較 兩組患者0 h的平均動(dòng)脈壓、心臟指數(shù)、體循環(huán)阻力指數(shù)、胸腔內(nèi)總血容量指數(shù)、全心舒張末期容積指數(shù)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。ARBs組0 h(P=0.03)和24 h(P=0.04)的乳酸水平低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。ARBs組24 h平均動(dòng)脈壓高于對(duì)照組(P=0.04)，而全心舒張末期容積指數(shù)低于對(duì)照組(P=0.03)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表2。

表2 兩組患者血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)的比較Table 2 Comparison of hemodynamic parameters between the two groups

2.3 兩組患者ICU平均住院時(shí)間和28 d病死率的比較 ARBs組ICU平均住院時(shí)間為 (20.8±3.4) d，對(duì)照組為(22.6±2.2) d，兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.14)。ARBs組28 d病死率為32.8%，對(duì)照組28 d病死率為40.1%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=2.86,P=0.09)，見圖1。

3 討 論

2016年國(guó)際上提出了膿毒癥和膿毒癥休克第3版新定義，即膿毒癥是機(jī)體對(duì)感染的失控的免疫反應(yīng)，可導(dǎo)致器官功能損害[1]。內(nèi)皮細(xì)胞在膿毒癥和膿毒癥休克的發(fā)病機(jī)制中起著關(guān)鍵作用，膿毒癥時(shí)會(huì)發(fā)生彌漫性血管內(nèi)皮功能障礙。內(nèi)皮細(xì)胞通過感知和應(yīng)答分泌的分子來啟動(dòng)跨細(xì)胞和細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)，這對(duì)于調(diào)控凝血、血管舒張/收縮和免疫功能是至關(guān)重要的[7]。RAAS被激活，在血管內(nèi)皮細(xì)胞炎癥的發(fā)生和發(fā)展中起著重要的作用，阻斷RAAS對(duì)治療心血管和腎臟疾病有益。RAAS在肺、肝、腎上腺、腦等組織器官均有表達(dá)。膿毒癥時(shí)血漿中腎素、AngⅠ和AngⅡ活性增加，促進(jìn)氧化應(yīng)激和內(nèi)皮損傷，導(dǎo)致器官功能障礙[8]。近年來,關(guān)于院前服用降壓藥對(duì)患者并發(fā)膿毒癥的風(fēng)險(xiǎn)性研究引起廣泛關(guān)注，本研究探討了服用ARBs對(duì)膿毒癥患者血流動(dòng)力學(xué)和28 d病死率的影響。

目前,大多數(shù)ARBs是拮抗AngⅡ 1型受體，抑制AngⅡ介導(dǎo)的血管收縮和腎小管對(duì)水、鈉的重吸收；抑制RAAS對(duì)壓力感受體反射的調(diào)控，對(duì)交感神經(jīng)興奮具有抑制作用。ARBs與AngⅡ競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合AngⅡ 1型受體，通過阻斷AngⅡ和AngⅡ 1型受體的結(jié)合，還可間接激活A(yù)ngⅡ 2型受體，導(dǎo)致血管舒張，從而起到降低心臟后負(fù)荷的作用。在膿毒癥休克早期，人體內(nèi)可發(fā)生RAAS異常激活，與NF-κB、促炎因子、一氧化氮和過氧化脂質(zhì)的產(chǎn)生呈正相關(guān)，加劇全身炎癥反應(yīng)。研究表明，ACEI和ARBs通過阻斷RAAS，能夠發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用，減少炎癥細(xì)胞因子的釋放，改善內(nèi)皮功能[9]。GUO等[10]發(fā)現(xiàn)，AngⅡ 1型受體拮抗劑氯沙坦能夠部分逆轉(zhuǎn)由內(nèi)毒素誘導(dǎo)的膿毒癥休克大鼠的循環(huán)功能障礙。本研究發(fā)現(xiàn)，院前使用ARBs的膿毒癥患者24 h血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)的改善與對(duì)照組有顯著性差異。ARBs組患者24 h的乳酸水平和全心舒張末期容積指數(shù)較對(duì)照組更低，而平均動(dòng)脈壓高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。全心舒張末期容積指數(shù)反映心臟前負(fù)荷，ARBs組患者較對(duì)照組低，考慮可能與 ARBs 的心室重塑和抑制 RAAS 作用相關(guān)。一項(xiàng)對(duì)肥胖創(chuàng)傷患者的研究發(fā)現(xiàn)，院前使用ACEI或ARBs能改善患者的免疫調(diào)節(jié)能力并減輕器官損傷程度[11]。JI等[12]研究證實(shí)，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2介導(dǎo)的AngⅡ降解可能抑制AngⅡ介導(dǎo)的轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白SMAD2-磷酸化，通過非轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β(transforming growth factor-β，TGF-β)依賴性方式抑制急性肺損傷誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡[12]。本研究雖未顯示ARBs可降低膿毒癥病死率，但I(xiàn)CU住院時(shí)間無顯著延長(zhǎng)，也未增加28 d病死率，表明其使用是安全的。

本研究存在的不足之處在于：(1)本研究為回顧性研究，部分協(xié)變量的數(shù)據(jù)不完整；(2)數(shù)據(jù)樣本量較小，需增加樣本量。總之，本研究?jī)H能證實(shí)ARBs和膿毒癥患者血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)的關(guān)聯(lián)性，需進(jìn)一步的前瞻性研究證實(shí)兩者的因果關(guān)系。