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        巴洛沙韋酯(Baloxavir Marboxil)合成路線圖解

        2020-09-01 06:44:20李召輝
        山東化工 2020年15期
        關(guān)鍵詞:巴洛甲磺酸中間體

        張 錚,李召輝,袁 杰

        (1.北大醫(yī)藥股份有限公司,重慶 400714;2.中國科學(xué)院大學(xué) 重慶仁濟(jì)醫(yī)院 藥劑科,重慶 400062)

        巴洛沙韋酯(Baloxavir Marboxil),化學(xué)名({( 12aR)-12-(11S)-7,8-二氟-6,11-二氫二苯并[b,e]硫-11-基]-6,8-二氧代-3,4,6,8,12,12a-六氫-1H-[1,4]噁嗪[3,4-c]并吡啶[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基}氧代)甲基碳酸甲酯,CAS登記號為1985606-14-1。巴洛沙韋酯為前體藥物,經(jīng)腸道上皮、肝臟和血液中的酯酶水解,迅速轉(zhuǎn)化為活性形式Baloxavir。Baloxavir抑制流感病毒帽狀依賴型核酸內(nèi)切酶(cap-dependent endonuclease,CEN),從而抑制病毒RNA的合成。巴洛沙韋酯由日本鹽野義(Shionogi)制藥株式會社和瑞士羅氏(Roche)公司合作開發(fā),2018年2月在日本上市,同年10月在美國上市,商品名Xofluza,用于單劑量治療癥狀不超過48小時的急性、無高危因素的成人和12歲或以上的青少年甲型和乙型流感患者[1-4]。

        巴洛沙韋(2)是用芐基保護(hù)的中間體B或正己基保護(hù)的中間體C與中間體A縮合,經(jīng)脫保護(hù)后與氯甲基乙基碳酸酯(3)反應(yīng)得到巴洛沙韋酯(1)。中間體A、B、C各有一個手性中心。本文對巴洛沙韋酯(1)及中間體A、B、C的合成路線進(jìn)行綜述,以找到適合工業(yè)化生產(chǎn)的合成路線。

        1 中間體A的合成路線

        1.1 以3,4-二氟苯甲酸(2a)為起始物料

        在-40℃條件下2a 用二異丙基胺基鋰處理后發(fā)生2位金屬化,與DMF反應(yīng)生成醛,再分子內(nèi)環(huán)合生成3a;3a在D-樟腦磺酸的催化下與苯硫酚(4a)反應(yīng),得到5a,然后用1,1,3,3-四甲基硅氧烷和三氯化鋁還原生成6a;6a在多聚磷酸(PPA)中環(huán)合得到25a,再用硼氫化鈉還原得到中間體A。該路線共五步,總收率71%[5]。該路線第一步用到二異丙基胺基鋰,反應(yīng)需無水并在-40℃進(jìn)行,條件苛刻,第二步用到苯硫酚,刺激性氣味重,工業(yè)化難度較大。

        1.2 以1,2-二氟-3-甲基苯(7a)為起始物料

        7a在三氯化鋁催化下與液溴發(fā)生溴代反應(yīng)得到8a;8a與異丙基氯化鎂發(fā)生格氏交換,再與二氧化碳反應(yīng)得到9a;在偶氮二異丁腈催化下與NBS發(fā)生溴代反應(yīng)得到10a;10a與苯硫酚鈉(11a)反應(yīng)得到6a,然后經(jīng)環(huán)合、還原得到中間體A[6]。該路線共六步,總收率49.4%,用苯硫酚鈉代替了刺激性氣味重的苯硫酚,但需用到毒性和腐蝕性很強(qiáng)的液溴和易燃易爆的偶氮二異丁腈,不適合工業(yè)化。

        1.3 以 2-溴甲基-3,4-二氟苯乙腈(12a)為起始物料

        12a經(jīng)苯硫酚鈉(13a)取代得到14a;14a在五氧化二磷作用下環(huán)合得到25a,隨后還原得到中間體A[7]。該路線共三步,總收率80.9%,該路線較短,但起始物料12a不易獲得。

        1.4 以(6-溴-2,3-二氟苯基)甲醇(15a)為起始物料

        15a與氫溴酸發(fā)生取代反應(yīng)得到16a;在惰性氣體保護(hù)下二苯二硫醚(17a)經(jīng)硼氫化鈉處理后與16a反應(yīng)得到18a;在惰性氣體保護(hù)和-35℃的條件下,18a與異丙基氯化鎂發(fā)生格氏交換,再與二氧化碳反應(yīng)得到19a;19a經(jīng)傅克?;磻?yīng)合成得到25a,然后還原得到中間體A[8]。該路線共五步,總收率34.6%,該路線用二苯二硫醚替代苯硫酚,但第二步用到對水和空氣敏感的異丙基氯化鎂,反應(yīng)條件苛刻。

        1.5 以3,4-二氟-2-甲基苯甲酸(20a)為起始物料

        20a和硫酸二甲酯發(fā)生酯化反應(yīng)得到21a,再與NBS發(fā)生溴代反應(yīng)得到22a;在三氯化鐵和鋅粉的存在下,22a與二苯二硫醚(17a)反應(yīng)得到23a,然后經(jīng)水解、環(huán)合與還原得到中間體A。該路線共六步,總收率75%,純度98.04%[9]。該工藝避免了路線1.1的苛刻反應(yīng)條件,并用二苯二硫醚替代苯硫酚,適合工業(yè)化生產(chǎn)。

        圖1 巴洛沙韋酯中間體A合成路線

        2 中間體B的合成路線

        2.1 路線一

        在-78℃及正丁基鋰存在下,3-嗎啉酮(2b)用氯甲酸烯丙酯保護(hù),然后在-78℃用二異丁基氫化鋁還原得到4b,在酸性條件下4b與甲醇形成甲氧基化合物5b;3-(芐氧基)-4-氧代-4H-吡喃-2-羧酸(6)在碘乙烷發(fā)生酯化反應(yīng)得到(7b),然后與Boc-肼反應(yīng)得到8b,再脫去Boc保護(hù)基團(tuán)得到9b;在-25℃及四氯化錫存在下,片段5b與片段9b連接得到10b,隨后經(jīng)脫保護(hù)和環(huán)合得到外消旋體B-rac[10]。

        B-rac與(R)-四氫呋喃-2-羧酸(11b)縮合生成非對映異構(gòu)體12b和13b,經(jīng)選擇性結(jié)晶得到(R,R)-非對映異構(gòu)體(12b),然后脫去四氫呋喃甲?;枚惐呀Y(jié)晶得到中間體B[10]。該路線以6為起始物料制備中間體B,共8步,總收率29%。該路線在嗎啉酮片段的構(gòu)建中使用到-78℃的低溫條件,且正丁基鋰和二異丁基氫化鋁對水和空氣敏感,工業(yè)化難度較大。

        2.2 路線二

        N-羥乙基鄰苯二甲酰亞胺(16b)與2-溴-1,1-二甲氧基乙烷反應(yīng)制備17b,再脫保護(hù)得到18b;6與硫酸二甲酯反應(yīng)得到14b,然后與Boc-肼反應(yīng)得15b;片段18b與15b在DBU催化下發(fā)生酰胺化反應(yīng)得到19b,然后用甲磺酸處理19b得到B-rac。按照路線一的方法進(jìn)行拆分,得到中間體B[5]。該路線以6為起始物料共7步,總收率19%,該路線采用拆分的方法制備中間體B,收率較低。文獻(xiàn)報道了從母液中回收中間體B的非對映異構(gòu)體B-S,經(jīng)脫保護(hù)、消旋、結(jié)晶得到外消旋體B-rac半水合物[6],該回收工藝可提高中間體B總收率。

        3 中間體C的合成路線

        Boc-L-絲氨酸(2c)與2-溴-1,1-二甲氧基乙烷反應(yīng)得到3c,再用甲磺酸脫保護(hù)得到片段4c;6與碘甲烷發(fā)生酯化反應(yīng)得到5c,用三氟乙酸脫芐后與正己基碘反應(yīng)得到6c;然后與Boc-肼反應(yīng)得到7c,在堿性條件下水解得到片段8c[11]。

        片段4c和片段8c在EDC介導(dǎo)下偶聯(lián),得到酰胺10c,用甲磺酸處理,得到11c,在堿性條件下水解得到羧酸12c,三步收率為63%。也可以用氨基酸9c與片段8c縮合,再經(jīng)環(huán)合直接得到中間體12c,避免了羧基的酯化和水解,但兩步收率僅為16%[11]。

        文獻(xiàn)報道了兩種中間體12c脫羧制備中間體C的方法[11]。中間體12c用4,4‘-二氯二苯二硫醚和9-均三甲苯基-2,7-二甲基-10-甲基吖啶鹽處理后,加入2,6-二甲基吡啶,在室溫下用藍(lán)色發(fā)光二極管照射下脫羧,經(jīng)快速色譜法純化,得到中間體C,收率92%,該方法采用常規(guī)反應(yīng)設(shè)備難以放大規(guī)模,若采用連續(xù)流反應(yīng)可以持續(xù)化生產(chǎn)。另一種為兩步法,通過制備N-羥基鄰苯二甲酰亞胺酯中間體13c實(shí)現(xiàn),總收率為38%,該方法過程繁瑣且收率較低,規(guī)模放大難度較大。

        文獻(xiàn)報道了用中間體B制備中間體C的方法[5]。芐基保護(hù)的中間體B用正己醇鎂鹽與1-己醇反應(yīng),然后與甲苯磺酸成鹽,得到己基保護(hù)的中間體C,收率87%。

        4 巴洛沙韋酯(1)的合成

        4.1 按中間體A + B的方式合成

        中間體A和B在1-丙基膦酸酐和甲磺酸作用下縮合,隨后用溴化芐和碳酸鉀處理,得到芐基保護(hù)的中間體4,收率53%;中間體4用氯化鋰脫芐得到巴洛沙韋(2),收率94%,然后與3反應(yīng)得到巴洛沙韋酯(1),收率93%[10]。該合成路線需要用低收率的拆分方法制備片段B,片段B和外消旋片段A偶聯(lián)時非對映選擇性較差,且收率較低。

        4.2 按中間體A + C的方式合成

        中間體A和C在1-丙基膦酸酐和甲磺酸作用下縮合,經(jīng)結(jié)晶得到甲磺酸鹽5,收率85%,然后5用氯化鋰脫去正己基保護(hù),得到巴洛沙韋(2),收率91%,然后與氯甲基碳酸甲酯反應(yīng)得到巴洛沙韋酯(1),收率93%[11]。該合成路線使用正己基保護(hù)的片段C,其制備過程避免了低收率的拆分工藝,片段C與外消旋片段A偶聯(lián)的非對映選擇性較好,收率較高。

        圖3 巴洛沙韋酯(1)合成路線

        5 結(jié)語

        以路線1.5制備中間體A,條件溫和,原料易得,適合工業(yè)化生產(chǎn)。使用正己基保護(hù)的片段C與片段A偶聯(lián)的方式制備巴洛沙韋酯,非對映選擇性較好,收率較高。片段C的合成路線避免了拆分工藝,收率較高且條件溫和,若其光化學(xué)脫羧步驟采用連續(xù)流反應(yīng),則該路線具有更好的工業(yè)化生產(chǎn)前景。

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