李星星,李軍麗,張秀偉,朱 煒

(1. 湖州師范學院護理學院,浙江 湖州,313000; 2. 浙江省湖州市中醫(yī)院 治未病中心,浙江 湖州,313000)

干眼癥是指淚液質或量的異常、動力學改變引起的淚膜不穩(wěn)定和(或)眼表異常，并伴有眼部不適的一類眼科疾病。大量的流行病學研究顯示，患干眼癥的危險程度與性別和年齡有很大的關系[1-2]，特別是女性圍絕經期的到來使患干眼癥的風險增加了兩倍多[3]。干眼癥的發(fā)病機制復雜，至今尚未完全了解。據(jù)調查顯示除了炎癥和神經反饋機制的作用[4-5]，激素水平的變化也會對此疾病造成重要影響[6-7]。有研究[8]表明干眼癥在圍絕經期女性中的發(fā)病率遠超男性。根據(jù)亞洲區(qū)流行病學調查的結果，亞洲國家女性患干眼癥的危險性高出男性16%～280%，其中中國女性患干眼癥危險性高出男性0%～100%[9]。鑒于目前許多傳統(tǒng)治療方法(抗生素、人工淚液治療等)均治標不治本[10]，因此，臨床上常用激素替代療法(HRT)治療圍絕經期婦女干眼癥。但目前對于HRT治療干眼癥的效果存在一定爭議，有的研究[11]認為HRT治療不僅起不到治療干眼的作用，還會誘發(fā)和加重干眼癥狀。本研究通過Meta分析的方法評價HRT在圍絕經期女性干眼癥治療中的應用效果，旨在為圍絕經期女性干眼癥治療提供循證依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索策略

在中國知網(wǎng)、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫(CBM)、萬方、維普數(shù)據(jù)庫中檢索已發(fā)表的中文文獻。檢索詞為“干眼、角結膜干燥癥”“激素、激素替代療法、雌二醇、黃體酮、異黃酮、孕酮”“圍絕經期、絕經后期、絕經、更年期”。在The Cochrance Library、Pubmed、Web of Science、Embase數(shù)據(jù)庫中檢索已發(fā)表的英文文獻。檢索詞為“DED，dry eye syndrome，Sjogren，keratoconjunctivitis sicca，keratitis sicca，xerophthalmia，evaporative dry eye”“Sex hormone，hormone replacement therapy，hormone，estradiol，estrogen，progestin，progesterone，menopausal hormone therapy”。所有檢索均采用主題詞與自由詞相結合的方式，根據(jù)不同的數(shù)據(jù)庫確定檢索策略。檢索時限均為建庫至2019年8月，并追溯納入文獻的參考文獻。

1.2 文獻篩選標準

文獻納入標準：可查詢的全文發(fā)表的隨機對照試驗(RCT)。納入對象為符合圍絕經期或絕經后期或更年期及干眼癥的診斷標準；有正常的交流能力。試驗組采取激素治療，包括雌激素、孕激素、雌孕激素聯(lián)合、雄激素、黃體酮、異黃酮治療；對照組采取其他非激素治療干預措施。結局指標采用干眼主觀癥狀：眼干澀、視疲勞、灼燒感、畏光、異物感；客觀指標：淚液分泌試驗長度(SIT)、淚膜破裂時間(BUT)、角膜熒光素染色評分(FL)。

文獻排除標準：非臨床研究；對照組為非干眼癥人群；數(shù)據(jù)不完整；非英文或中文文獻；患者患有其他眼部疾病，如沙眼、青光眼、淚道堵塞、淚腺先天缺如或發(fā)育不良者、結膜病變、瞼結膜廣泛瘢痕；合并心腦血管、肝、腎等疾病及精神異常者。

1.3 文獻質量評價

2名研究者獨立檢索上述數(shù)據(jù)庫，納入符合標準的文獻，采用Cochrance reviews Handbook 5.1.0對納入文獻進行質量評價。評價內容：①隨機序列的產生；②分配隱藏；③是否對研究者和受試者施盲；④研究結果盲法評價；⑤退出或失訪；⑥選擇性報告研究結果；⑦其他偏倚來源。納入的文獻完全滿足上述標準的提示偏倚風險低，質量為A級；部分滿足上述標準的提示偏倚風險中等，質量為B級；完全不滿足上述標準的表明偏倚風險較高，質量為C級。

1.4 文獻篩選和資料提取

在文獻納入和質量評價的過程中，由2名研究者將檢索到的文獻導入Endnote軟件進行文獻管理，查重后進行初次篩選，然后分別獨立閱讀文題和摘要，并進一步閱讀全文進行篩選，若2名研究者產生意見分歧，則討論解決或找第3名研究者仲裁。提取資料：試驗的基本特征、2組患者的基線情況、2組患者的干預情況、具體干預時間、結局指標。

1.5 統(tǒng)計學方法

采用RevMan 5.3統(tǒng)計軟件進行Meta分析，通過χ2檢驗和I2指數(shù)判斷各研究間是否存在異質性，同質性研究(P>0.1，I2<50%)選擇固定效應模型，異質性研究(P<0.1，I2>50%)選擇隨機效應模型。計量資料采用加權均數(shù)差值(WMD)為效果分析統(tǒng)計量，計數(shù)資料采用比值比(OR)為效果分析統(tǒng)計量；并計算95%可信區(qū)間(CI)。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

初步檢索文獻366篇，通過追溯參考文獻獲得8篇，最終獲得文獻374篇。采用Endnote剔除重復文獻192篇；閱讀題目和摘要后，剔除主題或設計不相符文獻144篇；閱讀全文，低質量3篇，結局指標不符8篇，分組不符6篇，非RCT 8篇，無法獲取全文3篇，數(shù)據(jù)不全1篇，故納入系統(tǒng)評價的文獻共9篇[12-20]，文獻篩選流程圖見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖及結果圖

2.2 納入文獻的基本特征和質量評價

納入文獻的樣本量789例，其中干預組399例，對照組390例，納入文獻基本特征見表1。該研究納入的9項研究均提及隨機，有4項提及隨機方法，包括隨機數(shù)字表法、計算機隨機法以及按不平衡指數(shù)最小分配原則，其余5項均未提及具體的隨機方法。所有的RCT中僅有1項研究說明了用密封不透光信封進行分配隱藏，有3項研究說明是隨機雙盲對照試驗，其中2項均用外觀、顏色、氣味等方面相同的藥物作為對照。9項研究均未選擇性報告研究結果，其他偏倚來源均為不清楚。文獻質量評價結果顯示，A級質量文獻1篇，B級質量文獻8篇，提示納入文獻的總體質量尚可，文獻質量評價見表2。

表1 納入文獻基本特征

表2 9篇納入文獻的方法學質量評價

2.3 Meta分析結果

2.3.1 HRT對干眼癥BUT的影響： 6項研究[12-17]對比了HRT對干眼癥患者BUT的影響。共421例干眼癥患者，其中試驗組202例、對照組219例。文獻間具有異質性(P<0.01，I2=99%)，采用隨機效應模型合并。結果顯示，與對照組相比，HRT治療可促進干眼癥患者BUT的增加，差異有統(tǒng)計學意義[MD=2.75，95%CI (0.11，5.39)，P=0.04]。見圖2。

圖2 干眼癥患者不同治療方法干預下BUT的森林圖

2.3.2 HRT對干眼癥FL評分的影響： 3項研究[15-17]對比了HRT對干眼癥FL評分的影響。共276例干眼癥患者，其中干預組138例、對照組138例。文獻間具有異質性(P<0.01，I2=98%)，采用隨機效應模型合并。結果顯示，2組干眼患者經HRT治療后，其FL評分差異無統(tǒng)計學意義[MD=-3.71，95%CI (-7.04，-0.38)，P=0.03]。HRT治療不能改善干眼癥患者FL評分。見圖3。

圖3 干眼癥患者不同治療方法干預下FL評分的森林圖

2.3.3 HRT對干眼癥SIT的影響： 7項研究[12-18]對比了HRT對干眼癥SIT的影響。共505例干眼癥患者，其中干預組244例、對照組261例。文獻間具有異質性(P<0.01，I2=97%)，采用隨機效應模型合并。結果顯示，與對照組相比，HRT治療可明顯縮短干眼患者SIT，差異有統(tǒng)計學意義[MD=3.21，95%CI (1.27，5.15)，P<0.01]。見圖4。

圖4 干眼癥患者不同治療方法干預下SIT的森林圖

2.3.4 HRT對干眼癥治療總有效率的影響： 3項研究[15,19-20]對比了HRT對干眼癥治療總有效率的影響。共246例干眼癥患者，其中干預組144例、對照組102例。文獻間具有同質性(P=0.40，I2=0%)，采用固定效應模型合并。結果顯示，與對照組相比，HRT治療可顯著增加干眼患者治療的總有效率，差異有統(tǒng)計學意義[OR=3.12，95%CI (1.94，5.02)，P<0.01]。見圖5。

圖5 干眼癥患者不同治療方法總有效率的森林圖

2.4 異質性和敏感性分析

研究在BUT(P<0.01，I2=99%)、SIT(P<0.01，I2=97%)、FL(P<0.01，I2=98%)方面存在明顯異質性。因此，采用逐項排除的方法來確定這種異質性的原因，但異質性及結果均未發(fā)生明顯變化。剔除方法學質量較低的文獻后，敏感性分析未見明顯變化。

3 討論

隨著女性年齡的增加，體內各種激素水平逐漸下降，例如卵巢功能的衰退導致更年期雌、孕激素明顯減少，且睪酮含量以每年1%的速度持續(xù)下降，正是由于這一系列的變化引起淚液質或量的異常，從而引發(fā)干眼[21]。性激素之所以能對干眼癥產生影響是因為瞼板腺中存在性激素受體，各類性激素均可能通過這些受體調節(jié)瞼板腺的功能。隨著絕經后婦女干眼癥發(fā)病率的逐漸升高，性激素水平的變化在干眼發(fā)病中的影響也備受關注[22]。因此HRT成為近年來治療圍絕經期干眼的熱點。有研究[23-25]表明，使用雌激素治療后不能緩解反而加重干眼癥狀的原因是雌激素會促進眼表炎癥反應、抑制淚腺中脂鈣蛋白相關基因的表達，且雌激素可拮抗雄激素的作用，抑制脂質合成，導致瞼板腺功能障礙，引發(fā)蒸發(fā)性干眼。但也有研究[23,26-27]表明雌激素有一定的抑制眼表炎癥反應、減少眼表上皮細胞凋亡以及促進淚液脂鈣蛋白生成的作用，從而達到緩解干眼癥狀的目的。

由此可見，雌激素對于干眼癥的治療效果存在爭議。一方面，圍絕經期婦女雌激素水平大幅度減少導致淚液脂質分泌減少，眼睛水分蒸發(fā)過多，且雌激素可抑制眼部脂質類基因合成的表達，從而減少瞼板腺的脂質含量，致使圍絕經期婦女干眼癥患病率升高[28-30]； 另一方面，有研究[31]發(fā)現(xiàn)，雌激素受體αmRNA同時存在于瞼板腺及角結膜上皮，但雌激素受體βmRNA僅存在于淚腺當中，由此推測雌激素治療干眼癥的不確切性可能與2種雌激素受體亞型激活后產生的不同生物效應有關。

本研究結果顯示，HRT改善了患者的BUT和SIT的檢測結果，但在FL檢測方面卻未見成效。筆者推測至少存在4個原因：第一，納入研究的納入標準和評價指標不盡相同；第二，試驗組的干預措施存在顯著差異，從異黃酮、雌二醇到雌激素，甚至植物雌激素，其劑量與濃度也存在諸多差異；第三，目前僅納入9篇研究，入選樣本量較小，可能存在統(tǒng)計學差異；第四，僅檢索了公開發(fā)表的中、英文文獻，可能存在發(fā)表偏倚。因此，該Meta分析存在一定的局限性，有待解決。首先，該篇研究的結果是基于各研究的最終結果，更準確的研究結果應排除其他混雜因素，如年齡、生活方式和體質量指數(shù)等；其次，該研究異質性較大，但經敏感性分析后總體結果無明顯變化，這可能與分析納入的研究量不足有關，特別是在亞組分析方面；最后，因各研究患者種族、生活環(huán)境不一樣，其對雌激素劑量和濃度的敏感性和反應不同，導致雌激素對于干眼癥的治療效果不盡相同。綜上所述，為探究雌激素對于干眼的確切治療效果，需進一步深入研究。

利益沖突聲明：作者聲明本文無利益沖突。