李星星,李軍麗,張秀偉,朱 煒

(1. 湖州師范學(xué)院護(hù)理學(xué)院,浙江 湖州,313000; 2. 浙江省湖州市中醫(yī)院 治未病中心,浙江 湖州,313000)

干眼癥是指淚液質(zhì)或量的異常、動力學(xué)改變引起的淚膜不穩(wěn)定和(或)眼表異常，并伴有眼部不適的一類眼科疾病。大量的流行病學(xué)研究顯示，患干眼癥的危險(xiǎn)程度與性別和年齡有很大的關(guān)系[1-2]，特別是女性圍絕經(jīng)期的到來使患干眼癥的風(fēng)險(xiǎn)增加了兩倍多[3]。干眼癥的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，至今尚未完全了解。據(jù)調(diào)查顯示除了炎癥和神經(jīng)反饋機(jī)制的作用[4-5]，激素水平的變化也會對此疾病造成重要影響[6-7]。有研究[8]表明干眼癥在圍絕經(jīng)期女性中的發(fā)病率遠(yuǎn)超男性。根據(jù)亞洲區(qū)流行病學(xué)調(diào)查的結(jié)果，亞洲國家女性患干眼癥的危險(xiǎn)性高出男性16%～280%，其中中國女性患干眼癥危險(xiǎn)性高出男性0%～100%[9]。鑒于目前許多傳統(tǒng)治療方法(抗生素、人工淚液治療等)均治標(biāo)不治本[10]，因此，臨床上常用激素替代療法(HRT)治療圍絕經(jīng)期婦女干眼癥。但目前對于HRT治療干眼癥的效果存在一定爭議，有的研究[11]認(rèn)為HRT治療不僅起不到治療干眼的作用，還會誘發(fā)和加重干眼癥狀。本研究通過Meta分析的方法評價(jià)HRT在圍絕經(jīng)期女性干眼癥治療中的應(yīng)用效果，旨在為圍絕經(jīng)期女性干眼癥治療提供循證依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索策略

在中國知網(wǎng)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(CBM)、萬方、維普數(shù)據(jù)庫中檢索已發(fā)表的中文文獻(xiàn)。檢索詞為“干眼、角結(jié)膜干燥癥”“激素、激素替代療法、雌二醇、黃體酮、異黃酮、孕酮”“圍絕經(jīng)期、絕經(jīng)后期、絕經(jīng)、更年期”。在The Cochrance Library、Pubmed、Web of Science、Embase數(shù)據(jù)庫中檢索已發(fā)表的英文文獻(xiàn)。檢索詞為“DED，dry eye syndrome，Sjogren，keratoconjunctivitis sicca，keratitis sicca，xerophthalmia，evaporative dry eye”“Sex hormone，hormone replacement therapy，hormone，estradiol，estrogen，progestin，progesterone，menopausal hormone therapy”。所有檢索均采用主題詞與自由詞相結(jié)合的方式，根據(jù)不同的數(shù)據(jù)庫確定檢索策略。檢索時(shí)限均為建庫至2019年8月，并追溯納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)。

1.2 文獻(xiàn)篩選標(biāo)準(zhǔn)

文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)：可查詢的全文發(fā)表的隨機(jī)對照試驗(yàn)(RCT)。納入對象為符合圍絕經(jīng)期或絕經(jīng)后期或更年期及干眼癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)；有正常的交流能力。試驗(yàn)組采取激素治療，包括雌激素、孕激素、雌孕激素聯(lián)合、雄激素、黃體酮、異黃酮治療；對照組采取其他非激素治療干預(yù)措施。結(jié)局指標(biāo)采用干眼主觀癥狀：眼干澀、視疲勞、灼燒感、畏光、異物感；客觀指標(biāo)：淚液分泌試驗(yàn)長度(SIT)、淚膜破裂時(shí)間(BUT)、角膜熒光素染色評分(FL)。

文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn)：非臨床研究；對照組為非干眼癥人群；數(shù)據(jù)不完整；非英文或中文文獻(xiàn)；患者患有其他眼部疾病，如沙眼、青光眼、淚道堵塞、淚腺先天缺如或發(fā)育不良者、結(jié)膜病變、瞼結(jié)膜廣泛瘢痕；合并心腦血管、肝、腎等疾病及精神異常者。

1.3 文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)

2名研究者獨(dú)立檢索上述數(shù)據(jù)庫，納入符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，采用Cochrance reviews Handbook 5.1.0對納入文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評價(jià)。評價(jià)內(nèi)容：①隨機(jī)序列的產(chǎn)生；②分配隱藏；③是否對研究者和受試者施盲；④研究結(jié)果盲法評價(jià)；⑤退出或失訪；⑥選擇性報(bào)告研究結(jié)果；⑦其他偏倚來源。納入的文獻(xiàn)完全滿足上述標(biāo)準(zhǔn)的提示偏倚風(fēng)險(xiǎn)低，質(zhì)量為A級；部分滿足上述標(biāo)準(zhǔn)的提示偏倚風(fēng)險(xiǎn)中等，質(zhì)量為B級；完全不滿足上述標(biāo)準(zhǔn)的表明偏倚風(fēng)險(xiǎn)較高，質(zhì)量為C級。

1.4 文獻(xiàn)篩選和資料提取

在文獻(xiàn)納入和質(zhì)量評價(jià)的過程中，由2名研究者將檢索到的文獻(xiàn)導(dǎo)入Endnote軟件進(jìn)行文獻(xiàn)管理，查重后進(jìn)行初次篩選，然后分別獨(dú)立閱讀文題和摘要，并進(jìn)一步閱讀全文進(jìn)行篩選，若2名研究者產(chǎn)生意見分歧，則討論解決或找第3名研究者仲裁。提取資料：試驗(yàn)的基本特征、2組患者的基線情況、2組患者的干預(yù)情況、具體干預(yù)時(shí)間、結(jié)局指標(biāo)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用RevMan 5.3統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行Meta分析，通過χ2檢驗(yàn)和I2指數(shù)判斷各研究間是否存在異質(zhì)性，同質(zhì)性研究(P>0.1，I2<50%)選擇固定效應(yīng)模型，異質(zhì)性研究(P<0.1，I2>50%)選擇隨機(jī)效應(yīng)模型。計(jì)量資料采用加權(quán)均數(shù)差值(WMD)為效果分析統(tǒng)計(jì)量，計(jì)數(shù)資料采用比值比(OR)為效果分析統(tǒng)計(jì)量；并計(jì)算95%可信區(qū)間(CI)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

初步檢索文獻(xiàn)366篇，通過追溯參考文獻(xiàn)獲得8篇，最終獲得文獻(xiàn)374篇。采用Endnote剔除重復(fù)文獻(xiàn)192篇；閱讀題目和摘要后，剔除主題或設(shè)計(jì)不相符文獻(xiàn)144篇；閱讀全文，低質(zhì)量3篇，結(jié)局指標(biāo)不符8篇，分組不符6篇，非RCT 8篇，無法獲取全文3篇，數(shù)據(jù)不全1篇，故納入系統(tǒng)評價(jià)的文獻(xiàn)共9篇[12-20]，文獻(xiàn)篩選流程圖見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖及結(jié)果圖

2.2 納入文獻(xiàn)的基本特征和質(zhì)量評價(jià)

納入文獻(xiàn)的樣本量789例，其中干預(yù)組399例，對照組390例，納入文獻(xiàn)基本特征見表1。該研究納入的9項(xiàng)研究均提及隨機(jī)，有4項(xiàng)提及隨機(jī)方法，包括隨機(jī)數(shù)字表法、計(jì)算機(jī)隨機(jī)法以及按不平衡指數(shù)最小分配原則，其余5項(xiàng)均未提及具體的隨機(jī)方法。所有的RCT中僅有1項(xiàng)研究說明了用密封不透光信封進(jìn)行分配隱藏，有3項(xiàng)研究說明是隨機(jī)雙盲對照試驗(yàn)，其中2項(xiàng)均用外觀、顏色、氣味等方面相同的藥物作為對照。9項(xiàng)研究均未選擇性報(bào)告研究結(jié)果，其他偏倚來源均為不清楚。文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)結(jié)果顯示，A級質(zhì)量文獻(xiàn)1篇，B級質(zhì)量文獻(xiàn)8篇，提示納入文獻(xiàn)的總體質(zhì)量尚可，文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)見表2。

表1 納入文獻(xiàn)基本特征

表2 9篇納入文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量評價(jià)

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 HRT對干眼癥BUT的影響： 6項(xiàng)研究[12-17]對比了HRT對干眼癥患者BUT的影響。共421例干眼癥患者，其中試驗(yàn)組202例、對照組219例。文獻(xiàn)間具有異質(zhì)性(P<0.01，I2=99%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并。結(jié)果顯示，與對照組相比，HRT治療可促進(jìn)干眼癥患者BUT的增加，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=2.75，95%CI (0.11，5.39)，P=0.04]。見圖2。

圖2 干眼癥患者不同治療方法干預(yù)下BUT的森林圖

2.3.2 HRT對干眼癥FL評分的影響： 3項(xiàng)研究[15-17]對比了HRT對干眼癥FL評分的影響。共276例干眼癥患者，其中干預(yù)組138例、對照組138例。文獻(xiàn)間具有異質(zhì)性(P<0.01，I2=98%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并。結(jié)果顯示，2組干眼患者經(jīng)HRT治療后，其FL評分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-3.71，95%CI (-7.04，-0.38)，P=0.03]。HRT治療不能改善干眼癥患者FL評分。見圖3。

圖3 干眼癥患者不同治療方法干預(yù)下FL評分的森林圖

2.3.3 HRT對干眼癥SIT的影響： 7項(xiàng)研究[12-18]對比了HRT對干眼癥SIT的影響。共505例干眼癥患者，其中干預(yù)組244例、對照組261例。文獻(xiàn)間具有異質(zhì)性(P<0.01，I2=97%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并。結(jié)果顯示，與對照組相比，HRT治療可明顯縮短干眼患者SIT，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=3.21，95%CI (1.27，5.15)，P<0.01]。見圖4。

圖4 干眼癥患者不同治療方法干預(yù)下SIT的森林圖

2.3.4 HRT對干眼癥治療總有效率的影響： 3項(xiàng)研究[15,19-20]對比了HRT對干眼癥治療總有效率的影響。共246例干眼癥患者，其中干預(yù)組144例、對照組102例。文獻(xiàn)間具有同質(zhì)性(P=0.40，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型合并。結(jié)果顯示，與對照組相比，HRT治療可顯著增加干眼患者治療的總有效率，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=3.12，95%CI (1.94，5.02)，P<0.01]。見圖5。

圖5 干眼癥患者不同治療方法總有效率的森林圖

2.4 異質(zhì)性和敏感性分析

研究在BUT(P<0.01，I2=99%)、SIT(P<0.01，I2=97%)、FL(P<0.01，I2=98%)方面存在明顯異質(zhì)性。因此，采用逐項(xiàng)排除的方法來確定這種異質(zhì)性的原因，但異質(zhì)性及結(jié)果均未發(fā)生明顯變化。剔除方法學(xué)質(zhì)量較低的文獻(xiàn)后，敏感性分析未見明顯變化。

3 討論

隨著女性年齡的增加，體內(nèi)各種激素水平逐漸下降，例如卵巢功能的衰退導(dǎo)致更年期雌、孕激素明顯減少，且睪酮含量以每年1%的速度持續(xù)下降，正是由于這一系列的變化引起淚液質(zhì)或量的異常，從而引發(fā)干眼[21]。性激素之所以能對干眼癥產(chǎn)生影響是因?yàn)椴€板腺中存在性激素受體，各類性激素均可能通過這些受體調(diào)節(jié)瞼板腺的功能。隨著絕經(jīng)后婦女干眼癥發(fā)病率的逐漸升高，性激素水平的變化在干眼發(fā)病中的影響也備受關(guān)注[22]。因此HRT成為近年來治療圍絕經(jīng)期干眼的熱點(diǎn)。有研究[23-25]表明，使用雌激素治療后不能緩解反而加重干眼癥狀的原因是雌激素會促進(jìn)眼表炎癥反應(yīng)、抑制淚腺中脂鈣蛋白相關(guān)基因的表達(dá)，且雌激素可拮抗雄激素的作用，抑制脂質(zhì)合成，導(dǎo)致瞼板腺功能障礙，引發(fā)蒸發(fā)性干眼。但也有研究[23,26-27]表明雌激素有一定的抑制眼表炎癥反應(yīng)、減少眼表上皮細(xì)胞凋亡以及促進(jìn)淚液脂鈣蛋白生成的作用，從而達(dá)到緩解干眼癥狀的目的。

由此可見，雌激素對于干眼癥的治療效果存在爭議。一方面，圍絕經(jīng)期婦女雌激素水平大幅度減少導(dǎo)致淚液脂質(zhì)分泌減少，眼睛水分蒸發(fā)過多，且雌激素可抑制眼部脂質(zhì)類基因合成的表達(dá)，從而減少瞼板腺的脂質(zhì)含量，致使圍絕經(jīng)期婦女干眼癥患病率升高[28-30]； 另一方面，有研究[31]發(fā)現(xiàn)，雌激素受體αmRNA同時(shí)存在于瞼板腺及角結(jié)膜上皮，但雌激素受體βmRNA僅存在于淚腺當(dāng)中，由此推測雌激素治療干眼癥的不確切性可能與2種雌激素受體亞型激活后產(chǎn)生的不同生物效應(yīng)有關(guān)。

本研究結(jié)果顯示，HRT改善了患者的BUT和SIT的檢測結(jié)果，但在FL檢測方面卻未見成效。筆者推測至少存在4個(gè)原因：第一，納入研究的納入標(biāo)準(zhǔn)和評價(jià)指標(biāo)不盡相同；第二，試驗(yàn)組的干預(yù)措施存在顯著差異，從異黃酮、雌二醇到雌激素，甚至植物雌激素，其劑量與濃度也存在諸多差異；第三，目前僅納入9篇研究，入選樣本量較小，可能存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；第四，僅檢索了公開發(fā)表的中、英文文獻(xiàn)，可能存在發(fā)表偏倚。因此，該Meta分析存在一定的局限性，有待解決。首先，該篇研究的結(jié)果是基于各研究的最終結(jié)果，更準(zhǔn)確的研究結(jié)果應(yīng)排除其他混雜因素，如年齡、生活方式和體質(zhì)量指數(shù)等；其次，該研究異質(zhì)性較大，但經(jīng)敏感性分析后總體結(jié)果無明顯變化，這可能與分析納入的研究量不足有關(guān)，特別是在亞組分析方面；最后，因各研究患者種族、生活環(huán)境不一樣，其對雌激素劑量和濃度的敏感性和反應(yīng)不同，導(dǎo)致雌激素對于干眼癥的治療效果不盡相同。綜上所述，為探究雌激素對于干眼的確切治療效果，需進(jìn)一步深入研究。

利益沖突聲明：作者聲明本文無利益沖突。