（廈門大學(xué)附屬第一醫(yī)院藥學(xué)部，福建 廈門 361022）

氯吡格雷是一種新型噻吩吡啶類衍生物，本身為無(wú)活性的前體藥物，進(jìn)入體內(nèi)后經(jīng)過(guò)代謝才能發(fā)揮抗血小板作用，其作用機(jī)制在于與血小板的ADP受體結(jié)合，拮抗ADP介導(dǎo)的糖蛋白GPⅡb/Ⅲa復(fù)合物的活化，從而不可逆地抑制血小板的聚集。氯吡格雷主要用于預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化血栓形成事件和急性冠狀動(dòng)脈綜合征（ACS）的患者。大量臨床研究已證實(shí)抗血小板治療對(duì)血栓性疾病一級(jí)和二級(jí)預(yù)防的益處，然而抗血小板藥物是一柄“雙刃劍”既可治病，又可以導(dǎo)致不良反應(yīng)的發(fā)生（如消化道損傷、出血等）[1]，為全面了解氯吡格雷不良反應(yīng)發(fā)生的規(guī)律和特點(diǎn)，本文通過(guò)檢索收集國(guó)內(nèi)近年來(lái)報(bào)道的氯吡格雷不良反應(yīng)的病例個(gè)案報(bào)道，整理并進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，旨在為臨床合理用藥提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源：以“氯吡格雷”和“不良反應(yīng)”為關(guān)鍵詞，通過(guò)檢索中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)（CNKI）、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、維普數(shù)據(jù)庫(kù)，篩選出2001年～2018年氯吡格雷所致的ADR個(gè)案文獻(xiàn)報(bào)道，并查閱原文獻(xiàn)，剔除患者基本資料報(bào)道不全及按ADR判斷標(biāo)準(zhǔn)而無(wú)法判斷不良反應(yīng)因果關(guān)系報(bào)道、同一病例不同期刊重復(fù)報(bào)道、綜述等非病例和重復(fù)病例報(bào)道，共篩選獲得符合標(biāo)準(zhǔn)的入選文獻(xiàn)共計(jì)64篇，涉及78例個(gè)案病例報(bào)道。

1.2 方法：采用回顧性分析方法，對(duì)所收集78例ADR文獻(xiàn)報(bào)道病例按患者的性別、年齡、ADR發(fā)生時(shí)間、合并用藥情況、累及器官或系統(tǒng)與臨床表現(xiàn)、預(yù)后及轉(zhuǎn)歸等進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

2 結(jié)果

2.1 性別和年齡分布：78例ADR病例中，男性56例（71.8%），女性22例（28.2%），年齡在37～96歲之間，中位年齡67歲，構(gòu)成比最高的為61～70歲（38.5%），其次為71～80歲（28.2%），其中＞61歲患者占76.9%，各年齡階段的 ADR分布見(jiàn)表1。

表1 氯吡格雷ADR患者的性別與年齡分布

2.2 ADR發(fā)生時(shí)間分布：ADR發(fā)生時(shí)間范圍較為廣泛，其中以用藥后2～7 d發(fā)生者最多，最快發(fā)生在用藥后30 min，最遲發(fā)生在連續(xù)用藥1年后（表2）。

2.3 合并用藥情況：在78例ADR患者中，氯吡格雷單獨(dú)用藥發(fā)生ADR有18例（23.1%），其他60例（76.9%）患者均為聯(lián)合用藥時(shí)出現(xiàn)ADR，其中有48例（61.5%）患者合并使用阿司匹林，僅與阿司匹林聯(lián)合用藥發(fā)生ADR的患者有12例（15.4%）。

2.4 氯吡格雷致ADR 累及系統(tǒng)-器官及臨床表現(xiàn)，見(jiàn)表3。

表2 氯吡格雷ADR發(fā)生時(shí)間分布

表3 氯吡格雷致ADR 累及系統(tǒng)-器官及臨床表現(xiàn)

2.5 ADR預(yù)后及轉(zhuǎn)歸：在78例ADR患者中，2例患者因再生障礙性貧血或血小板減少癥引起多臟器功能衰竭而死亡[2-3]，1例患者因致死性全血細(xì)胞減少繼發(fā)性感染性休克而死亡[4]，24例患者停用氯吡格雷后未給予處理癥狀消失或好轉(zhuǎn)，42例患者接受抗過(guò)敏、糖皮質(zhì)激素、重組人粒細(xì)胞刺激因子升白細(xì)胞等對(duì)癥治療方法處理后痊愈出院。9例患者更換為其他抗血小板藥物進(jìn)行治療（如西洛他唑、替格瑞洛等），隨訪未再出現(xiàn)不適癥狀。

3 討論

由表1可知，78例ADR病例中，男性56例（71.8%），構(gòu)成比最高的為61～70歲（38.5%），且＞61歲患者發(fā)生ADR最多（60例，76.9%），ADR發(fā)生具有明顯的年齡和性別偏向性，可能與冠心病和冠狀動(dòng)脈綜合征患者主要為老年患者有關(guān)，而氯吡格雷主要經(jīng)腎臟排泄，由于高齡患者腎臟排泄功能和肝臟代謝功能的降低，同時(shí)大部分伴有高血壓、冠心病等慢性疾病服用多種藥物治療，更易導(dǎo)致高齡患者成為ADR發(fā)生的高發(fā)人群。

由表2可知，氯吡格雷導(dǎo)致ADR在用藥后各個(gè)時(shí)間段均可發(fā)生，最快發(fā)生在用藥后30 min，最遲發(fā)生在連續(xù)用藥1年后，這與患者的個(gè)體差異、配伍用藥及術(shù)后用藥等多種情況密切相關(guān)，其中多分布于用藥后30 d內(nèi)出現(xiàn)ADR（61例，78.2%），建議在服藥1個(gè)月內(nèi)密切關(guān)注患者有無(wú)皮膚過(guò)敏、發(fā)熱、出血、胃腸道損傷等易于發(fā)現(xiàn)癥狀，同時(shí)應(yīng)密切監(jiān)測(cè)血常規(guī)等生化指標(biāo)及時(shí)發(fā)現(xiàn)血象有無(wú)異常，及時(shí)干預(yù)并避免嚴(yán)重ADR的發(fā)生[5]，然而連續(xù)用藥＞120 d仍有10例（12.8%），鑒于冠狀動(dòng)脈介入術(shù)（PCI）后需長(zhǎng)期口服阿司匹林或氯吡格雷可以降低亞急性、慢性血栓及支架內(nèi)再狹窄的發(fā)生率，臨床試驗(yàn)證實(shí)兩藥長(zhǎng)期聯(lián)合應(yīng)用可明顯提高抗血小板療效，但卻使出血并發(fā)癥增加，以胃、十二指腸及腦出血多見(jiàn)，尤其合并高危因素患者長(zhǎng)期聯(lián)合口服阿司匹林和氯吡格雷導(dǎo)致的消化道出血風(fēng)險(xiǎn)增加[7]，應(yīng)根據(jù)指南應(yīng)用阿司匹林及氯吡格雷，1年后應(yīng)用氯吡格雷，應(yīng)定期監(jiān)測(cè)血常規(guī)、尿糞潛血和凝血指標(biāo)，若發(fā)現(xiàn)出血應(yīng)及時(shí)處理。

由表3可知，血液系統(tǒng)損害在氯吡格雷致ADR累及系統(tǒng)或器官所占比例最高（37例，47.4%），主要臨床不良反應(yīng)表現(xiàn)為白細(xì)胞減少、白細(xì)胞、粒細(xì)胞和血小板減少、白細(xì)胞及血小板減少、血小板減少、血小板減少性紫癜、再生障礙性貧血和致死性全血細(xì)胞減少等。其中以白細(xì)胞減少（21例）為主要臨床表現(xiàn)，6例患者停用氯吡格雷后白細(xì)胞計(jì)數(shù)逐漸恢復(fù)正常值。8例患者停用氯吡格雷，并行抗感染、重組人粒細(xì)胞刺激因子、鯊肝醇、利可君等升白細(xì)胞，白細(xì)胞逐漸恢復(fù)至正常水平，均好轉(zhuǎn)痊愈出院。在用藥過(guò)程中應(yīng)時(shí)刻注意監(jiān)測(cè)血象變化，若發(fā)現(xiàn)發(fā)熱、白細(xì)胞或者粒細(xì)胞減少等異常情況，應(yīng)及時(shí)停藥并積極治療，必要時(shí)行骨髓穿刺檢查。6例發(fā)生血小板減少癥，既往文獻(xiàn)中關(guān)于單獨(dú)使用氯吡格雷引起血小板報(bào)道很少，多為氯吡格雷與其他藥物（抗血小板藥、抗凝藥和非甾體抗炎藥）合用導(dǎo)致[3,7-8]。雖阿司匹林可抑制前列腺素合成，使血小板環(huán)聚酶發(fā)生不可逆的乙?；瑥亩s短血小板壽命，然而導(dǎo)致嚴(yán)重血小板計(jì)數(shù)減少的發(fā)生率卻較少。臨床對(duì)于長(zhǎng)期服用氯吡格雷者應(yīng)密切關(guān)注其聯(lián)合用藥，盡量避免聯(lián)合應(yīng)用具有誘導(dǎo)血小板計(jì)數(shù)減少的藥物，如果治療中必須聯(lián)合應(yīng)用，需定期檢測(cè)血常規(guī)，應(yīng)在治療的前3個(gè)月每2周檢測(cè)1次，以后每2個(gè)月檢測(cè)1次[9]。

3例發(fā)生再生障礙性貧血的患者，其中有1例患者用藥17 d后未遵醫(yī)囑定時(shí)監(jiān)測(cè)血常規(guī)，致急性再生障礙性貧血引起多臟器功能衰竭而休克死亡[2]。再生障礙性貧血簡(jiǎn)稱再障，是一組由多種病因所致的骨髓造血功能衰竭性綜合征，以骨髓造血細(xì)胞增生減低和外周血全血細(xì)胞減少為特征，臨床以貧血、出血和感染為主要表現(xiàn)，藥物是導(dǎo)致再障最常見(jiàn)的發(fā)病因素。急性再生障礙性貧血臨床發(fā)病急，貧血呈進(jìn)行性加重，常伴有嚴(yán)重感染及內(nèi)臟出血，但只有開(kāi)口于外部的臟器出血才能為臨床所查知，如發(fā)現(xiàn)不及時(shí)或無(wú)法控制，將導(dǎo)致嚴(yán)重的后果，應(yīng)密切監(jiān)測(cè)患者血象，及時(shí)發(fā)現(xiàn)問(wèn)題，給予積極的治療。

出血（11例，14.1%）和胃腸道損害（8例，10.2%）是抗血小板藥物較常見(jiàn)的不良反應(yīng)，阿司匹林對(duì)消化道黏膜有直接刺激作用，同時(shí)可使環(huán)氧化酶（COX）活性中心的絲氨酸乙?；?，從而抑制胃黏膜的COX-1和COX-2活性，導(dǎo)致前列腺素（PG）生成減少。PG主要調(diào)控胃腸道血流和黏膜的功能。PG生成減少是阿司匹林引起胃腸道黏膜損傷的主要原因。ADP受體拮抗劑通過(guò)阻斷血小板膜上的ADP受體發(fā)揮抗血小板作用。與阿司匹林不同，ADP受體拮抗劑并不直接損傷消化道黏膜，但可抑制血小板衍生的生長(zhǎng)因子和血小板釋放的血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子，從而影響新生血管生成和潰瘍愈合[10]。兩藥聯(lián)合應(yīng)用可明顯增加嚴(yán)重出血的危險(xiǎn)。針對(duì)不同血小板激活的不同途徑，聯(lián)合不同類型的抗血小板藥物能更好的抑制血小板激活，以預(yù)防PCI術(shù)后血栓事件的發(fā)生。PCI術(shù)前、術(shù)后應(yīng)給予充分的抗血小板治療，氯吡格雷可應(yīng)用1年以上，特別是在使用藥物涂層支架術(shù)后[11]。為了減少出血的風(fēng)險(xiǎn)，需密切觀察患者有無(wú)出血情況，定期監(jiān)測(cè)血小板、凝血功能；與抗凝、其他抗血小板藥物聯(lián)合時(shí)注意藥物的相互作用；重視藥物的個(gè)體差異性，對(duì)于高齡患者，適當(dāng)調(diào)整藥物的劑量、給藥間隔和持續(xù)給藥時(shí)間[12]。

氯吡格雷的療效源于它的抗血小板活性，這主要依賴于在細(xì)胞色素P450系統(tǒng)作用下轉(zhuǎn)變的活性代謝產(chǎn)物，主要為CYP2C19，若患者的CYP2C19等位基因?yàn)闊o(wú)功能的純合子，則在推薦劑量下氯吡格雷的代謝產(chǎn)物生成減少，對(duì)血小板活性的作用也會(huì)降低（稱為“CYP2C19慢代謝型”），可通過(guò)檢查鑒別這部分患者，對(duì)于CYP2C19慢代謝型患者考慮替代治療，同時(shí)避免與奧美拉唑或者艾司奧美拉唑配伍使用，使用本藥會(huì)增加出血風(fēng)險(xiǎn)，如果需要暫時(shí)停藥，在停藥后需立即重新開(kāi)始治療[13-14]。氯吡格雷具有延時(shí)、易發(fā)生藥物間相互作用、出血風(fēng)險(xiǎn)等特點(diǎn)，難以滿足即刻起效的臨床需求，臨床療效也會(huì)受到一定影響，同時(shí)個(gè)體間也會(huì)因此出現(xiàn)較大的差異。

有8例患者因氯吡格雷ADR而無(wú)法再次服用，將其替換為替格瑞洛后，未再發(fā)生不良反應(yīng)。因替格瑞洛可通過(guò)雙重途徑發(fā)揮抗血小板作用，選擇性抑制ADP的關(guān)鍵靶受體P2Y12，不受CYP2C19基因多態(tài)性影響，起效迅速，療效穩(wěn)定，同時(shí)未增加出血風(fēng)險(xiǎn)[15]。對(duì)這部分患者可利用藥物基因檢測(cè)工具，結(jié)合藥物相互作用等特點(diǎn)，從基因水平上減少ADR的發(fā)生，促進(jìn)氯吡格雷的臨床應(yīng)用，優(yōu)化抗血小板的治療方案，實(shí)現(xiàn)藥物的個(gè)體化治療目標(biāo)[14]。

綜上所述，氯吡格雷抗血小板治療作用療效確切，但其不良反應(yīng)一定程度上限制了其在臨床的應(yīng)用，應(yīng)加強(qiáng)藥物治療后ADR的安全監(jiān)測(cè)，及時(shí)發(fā)現(xiàn)并減少ADR的發(fā)生，合理選擇聯(lián)合用藥實(shí)行個(gè)體化給藥方案，并積極探索研制其他新型抗血小板藥物。