高繼康 何海生 馬芳花 黃潔晟

文獻(xiàn)報(bào)道心血管疾病是糖尿病患者主要的死亡原因，其發(fā)生率是非糖尿病患者的2～3倍[1]。糖尿病可演變成糖尿病性心肌病，這種損害日益受到臨床醫(yī)生的重視。前期已有學(xué)者對(duì)糖尿病患者的心肌功能通過一系列心肌定量技術(shù)，如組織多普勒顯像技術(shù)、二維斑點(diǎn)追蹤顯像技術(shù)等進(jìn)行了初步研究[2]，但這兩種技術(shù)存在一定的局限性，診斷準(zhǔn)確性和重復(fù)性較差。近年來出現(xiàn)的四維斑點(diǎn)追蹤顯像技術(shù)是目前最精確的心肌運(yùn)動(dòng)定量技術(shù)，但用于評(píng)估糖尿病患者左心室心肌收縮功能方面研究的報(bào)道較少。本研究應(yīng)用這一技術(shù)分別測(cè)定糖尿病患者左心室心肌的整體縱向、徑向、環(huán)向運(yùn)動(dòng)功能，了解糖尿病患者的左心室心肌病變程度及整體心功能，以期對(duì)糖尿病性心肌病的早期診斷、早期治療及早期預(yù)防提供一定的幫助。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象 選取2018年1至7月我院收治入院并進(jìn)行超聲心動(dòng)圖檢查的2型糖尿病患者82例。根據(jù)相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果，將患者分為微血管病變組41例和非微血管病變組41例。微血管病變組納入標(biāo)準(zhǔn)（至少符合以下一種條件）：24 h尿蛋白定量＞150 mg/L，尿微量白蛋白＞15 mg/L，尿白蛋白/尿肌酐＞150 mg/g；非微血管病組納入標(biāo)準(zhǔn)（需滿足以下全部條件）：24 h尿蛋白定量＜150 mg/L，尿微量白蛋白＜15 mg/L，尿白蛋白/尿肌酐＜150 mg/g。兩組患者均無慢性阻塞性肺部疾病、肝硬化、血液系統(tǒng)疾病等病史，常規(guī)心電圖檢查均排除心肌梗死及房顫等嚴(yán)重心律失常，排除腎功能不全患者（血肌酐＞130 μmol/L）。另外選取我院健康體檢者45例作為正常對(duì)照組，均無高血壓、冠心病、肺心病、慢性腎病、糖尿病等病史，靜息狀態(tài)下常規(guī)心電圖檢查未見明顯心肌梗死及心律失常表現(xiàn)。糖尿病非微血管病變組與正常對(duì)照組的體重、糖尿病微血管病變組與非微血管病變組和正常對(duì)照組的收縮壓以及微血管病變組與非微血管病變組的糖尿病病史比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）；3組對(duì)象性別、年齡、身高、心率、舒張壓等差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），見表1。

1.2 實(shí)驗(yàn)室檢查 所有糖尿病患者超聲心動(dòng)圖檢查當(dāng)天上午空腹抽取靜脈血3～5 ml，采用己糖激酶法測(cè)空腹血糖，高效液相陽離子交換色譜法測(cè)定糖化血紅蛋白，肌氨酸氧化酶法測(cè)血肌酐，尿酶-谷氨酸脫氫酶法測(cè)血尿素氮，化學(xué)發(fā)光法測(cè)血C肽和餐后2 h C肽；入院1 d后收集24 h尿，用鄰苯三酚紅鉬法測(cè)24 h尿蛋白定量；住院期間取晨尿3～5 ml，用免疫比濁法測(cè)定尿微量白蛋白濃度、尿白蛋白/尿肌酐、尿總蛋白濃度。

表1 糖尿病患者與正常對(duì)照組一般臨床資料的比較

1.3 超聲心動(dòng)圖檢查 采用美國GE Vivid E9型彩色多普勒超聲診斷儀，4V型心臟四維容積探頭，脫機(jī)分析采用EchoPac V113型軟件。所有受檢者取左側(cè)臥位，平靜呼吸，同步連接心電圖，獲取二維心尖四腔切面后，切換進(jìn)入四維模式，顯示左心室四維全容積動(dòng)態(tài)圖像，選擇6個(gè)心動(dòng)周期，幀頻范圍大于心率的30%，動(dòng)態(tài)存儲(chǔ)四維全容積圖像。

1.4 超聲心動(dòng)圖脫機(jī)分析 將存儲(chǔ)資料導(dǎo)入EchoPac工作站進(jìn)行脫機(jī)分析。打開左心室四維全容積動(dòng)態(tài)圖像，進(jìn)入測(cè)量菜單，選擇容積模式，軟件自動(dòng)同時(shí)顯示心尖部左心室二腔、三腔、四腔切面的二維動(dòng)態(tài)圖像，于舒張期及收縮期分別在二尖瓣環(huán)水平中點(diǎn)及左心室心尖部心內(nèi)膜面標(biāo)記2點(diǎn)，軟件自動(dòng)勾畫左心室心內(nèi)膜線，手動(dòng)校正心內(nèi)膜位置后，系統(tǒng)自動(dòng)計(jì)算顯示左心室舒張末期容積（LVEDV）、左心室收縮末期容積（LVESV）、左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）、左心室每搏輸出量（LVSV）、心輸出量（CO）、左心室舒張末期質(zhì)量（LVEDMass）；繼續(xù)選擇四維應(yīng)變模式后，系統(tǒng)新添收縮期左心室心外膜線，手動(dòng)修正心外膜線后，軟件自動(dòng)進(jìn)行四維應(yīng)變分析，顯示左心室整體縱向應(yīng)變、圓周應(yīng)變、面積應(yīng)變、徑向應(yīng)變曲線，測(cè)量左心室心肌收縮期整體峰值縱向應(yīng)變（GPLS）、整體峰值圓周應(yīng)變（GPCS）、整體峰值面積應(yīng)變（GPAS）和整體峰值徑向應(yīng)變（GPRS）。

1.5 一致性研究 隨機(jī)抽取30例糖尿病患者，間隔1個(gè)月后由同一位超聲醫(yī)師再次分析圖像，用于觀察者內(nèi)的一致性檢驗(yàn)；由另一位有相同經(jīng)驗(yàn)的超聲醫(yī)師，在不知分析結(jié)果的情況下，分析相同的圖像，用于觀察者間的一致性檢驗(yàn)。通過觀察者內(nèi)及觀察者間組內(nèi)相關(guān)系數(shù)（ICC）檢驗(yàn)測(cè)量的一致性，應(yīng)用Bland-Altman圖進(jìn)行分析。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 24.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以表示，多組間比較采用單因素方差分析，兩兩比較采用LSD-t檢驗(yàn)；兩組間比較采用t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)。參照正常對(duì)照組，繪制左心室四維應(yīng)變參數(shù)預(yù)測(cè)糖尿病患者發(fā)生左心室心肌收縮功能不全的ROC曲線；參照糖尿病非微血管病變組,繪制左心室心肌四維應(yīng)變參數(shù)預(yù)測(cè)糖尿病患者發(fā)生微血管病變的ROC曲線。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 糖尿病微血管病變組與非微血管病變組實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)指標(biāo)比較 糖尿病微血管病變組與非微血管病變組患者間空腹血糖、餐后2 hC肽、24 h尿蛋白定量、尿微量白蛋白、尿白蛋白/尿肌酐、尿總蛋白濃度、血肌酐、血尿素氮差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.01）；糖化血紅蛋白和C肽的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表2。

2.2 糖尿病患者與正常對(duì)照組間左心室四維心功能參數(shù)測(cè)值比較 糖尿病無論微血管病變組還是非微血管病變組患者，LVESV、LVEF、CO、LVEDMass與正常對(duì)照組比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.01），但LVEDV差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。微血管病變組和非微血管病變組間LVEF、LVEDMass比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均 P＜0.05）；LVEDV、LVESV、CO 差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均 P＞0.05）。見表3。

2.3 糖尿病患者與正常對(duì)照組四維斑點(diǎn)追蹤參數(shù)測(cè)值比較 左心室整體心肌應(yīng)變參數(shù) GPLS、GPCS、GPAS、GPRS在糖尿病微血管病變組、非微血管病變組和正常對(duì)照組間比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.01）。見表 4。

2.4 ROC曲線分析 左心室整體心肌應(yīng)變參數(shù)預(yù)測(cè)糖尿病患者存在左心室心肌收縮功能不全，GPLS價(jià)值較高，其AUC為0.980，界值為-16.50%時(shí)（負(fù)號(hào)代表心肌運(yùn)動(dòng)方向），其靈敏度及特異度分別為0.95和0.98。見表5、圖1。左心室整體心肌應(yīng)變參數(shù)預(yù)測(cè)糖尿病患者存在微血管病變，GPRS價(jià)值較高，其AUC為0.694；當(dāng)界值38.50%時(shí)，其靈敏度及特異度分別為0.78、0.54。見表 6、圖 2。

表2 糖尿病微血管病變患者與非微血管病變患者化驗(yàn)指標(biāo)比較

表3 糖尿病患者與正常對(duì)照組左心室四維心功能參數(shù)測(cè)值比較

表4 糖尿病患者與正常對(duì)照組四維斑點(diǎn)追蹤參數(shù)測(cè)值比較

表5 不同參數(shù)預(yù)測(cè)糖尿病患者存在左心室心肌收縮功能不全的價(jià)值

表6 不同參數(shù)預(yù)測(cè)糖尿病患者發(fā)生微血管病變的價(jià)值

2.5 一致性檢驗(yàn) 通過由Bland-Altman圖發(fā)現(xiàn)，30個(gè)點(diǎn)中觀察者內(nèi)組：GPLS、GPCS、GPAS、GPRS 分別有1、1、2、1個(gè)點(diǎn)在95%一致性界限范圍之外，一致性大于 93.33%；觀察者間組：GPLS、GPCS、GPAS、GPRS 分別有0、1、3、1個(gè)點(diǎn)在95%一致性界限范圍之外,一致性大于 90.00%（圖 3、4）。觀察者內(nèi) ICC：GPLS、GPCS、GPAS、GPRS 分別為 0.872、0.884、0.923、0.890，均 P=0.000；觀察者間 ICC：GPLS、GPCS、GPAS、GPRS 分別為0.802、0.808、0.812、0.801，均 P=0.000。

圖1 左心室心肌整體峰值縱向應(yīng)變預(yù)測(cè)糖尿病患者左心室心肌收縮功能不全ROC曲線

圖2 左心室心肌整體峰值徑向應(yīng)變預(yù)測(cè)糖尿病患者微血管病變ROC曲線

圖3 整體峰值縱向應(yīng)變（GPLS）觀察者內(nèi)Bland-Altman圖

圖4 整體峰值縱向應(yīng)變（GPLS）觀察者間Bland-Altman圖

3 討論

四維斑點(diǎn)追蹤顯像又稱實(shí)時(shí)三維斑點(diǎn)追蹤顯像，是近年來實(shí)時(shí)三維超聲心動(dòng)圖與斑點(diǎn)追蹤技術(shù)結(jié)合發(fā)展起來的一項(xiàng)新技術(shù)[3]，該技術(shù)通過采集高幀容積的心臟實(shí)時(shí)三維圖像，能夠快速地在三維空間上追蹤回聲斑點(diǎn)的運(yùn)動(dòng)軌跡，評(píng)估心肌運(yùn)動(dòng)模式及功能，其測(cè)值的準(zhǔn)確性和重復(fù)性優(yōu)于二維斑點(diǎn)追蹤技術(shù)[4]。四維斑點(diǎn)追蹤顯像快速測(cè)定左心室心肌收縮運(yùn)動(dòng)參數(shù)包括縱向、圓周、徑向、面積應(yīng)變，縱向應(yīng)變反映的是心肌長(zhǎng)軸方向的縱向運(yùn)動(dòng)，圓周應(yīng)變即心臟短軸方向的環(huán)形運(yùn)動(dòng)；徑向應(yīng)變即心臟短軸方向室壁收縮期的增厚程度；面積應(yīng)變即為左心室內(nèi)膜面積縮小的百分率[5]。本研究所測(cè)定的左心室心肌的GPLS、GPCS、GPRS及 GPAS等參數(shù)不僅可用來定量評(píng)價(jià)左心室心肌的收縮功能，還可反映早期左心室整體收縮功能的變化[6]。

糖尿病引起心臟的結(jié)構(gòu)和功能損傷的機(jī)制為：（1）高胰島素血癥通過改變心肌細(xì)胞對(duì)葡萄糖的攝取間接通過激活交感神經(jīng)系統(tǒng)與腎素-血管緊張素系統(tǒng)，從而引起心肌細(xì)胞的肥大；（2）高血糖增加了葡萄糖的氧化分解，使超氧化物與糖基化終末代謝物明顯增多，從而增加心肌的僵硬度，最終造成心肌收縮與舒張功能的損傷；（3）高脂血癥和低炎癥反應(yīng)狀態(tài)促進(jìn)了糖尿病性心肌病的發(fā)展[7]。糖尿病患者非微血管病變期，本文資料顯示糖尿病非微血管病變組患者的GPLS、GPCS、GPAS、GPRS均低于正常對(duì)照組，說明該疾病階段的心臟縱形肌、環(huán)形肌已存在病變，其縱向、環(huán)向、徑向收縮運(yùn)動(dòng)功能已受損。其病理原因一方面可能為：糖尿病患者心肌間質(zhì)中有大量糖蛋白沉積浸潤，心肌彌漫性纖維化和肌纖維肥大，心肌細(xì)胞內(nèi)肌絲減少，大量肌原纖維蛋白消失所所致[1]，本文資料顯示非微血管病變組患者LVEDV較正常對(duì)照組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而其舒張末期左心室心肌重量較正常對(duì)照組大，說明其左心室壁心肌細(xì)胞出現(xiàn)了肥大，心肌纖維化，僵硬，從而使心肌收縮性能降低，心肌應(yīng)變減低；另一方面，本研究顯示該組患者的LVEF較正常對(duì)照組減低，說明其左心室整體收縮功能較正常對(duì)照組低。根據(jù)文獻(xiàn)，影響心臟收縮功能的三因素為前負(fù)荷、后負(fù)荷及心肌收縮力[8]，而本研究又顯示該組患者的前負(fù)荷-LVEDV、后負(fù)荷-收縮壓較正常對(duì)照組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，則可說明該組患者整體收縮功能減低是由其心肌自身收縮性能減低引起的，故其心肌應(yīng)變參數(shù)測(cè)值減低。

糖尿病微血管病變階段，本研究結(jié)果顯示該組患者的參數(shù)GPLS、GPCS、GPAS、GPRS測(cè)值不僅均低于正常對(duì)照組，而且還均低于非微血管病變組，這說明左心室心肌無論縱行肌還是環(huán)行肌的功能，不但受損，而且程度較非微血管病變患者更重，其原因可能為：一方面，如上文所述相對(duì)于非微血管病變組，微血管病變組的糖尿病史更長(zhǎng)，空腹血糖水平24 h尿蛋白定量、尿微量白蛋白、尿白蛋白/尿肌酐、尿總蛋白濃度等更高，餐后2 hC肽水平更低，說明其糖尿病病情更重，易引起其他臟器（包括心臟）的損害，同時(shí)其舒張期左心室重量較非微血管病變組更重，LVEF較非微血管病變組更低，說明其心肌彌漫性纖維化更重，心肌細(xì)胞更肥大，心肌收縮性能也更低，故心肌應(yīng)變參數(shù)測(cè)值更低；另一方面，文獻(xiàn)認(rèn)為心肌發(fā)生微血管病變后，可造成心肌內(nèi)毛細(xì)血管基底膜增厚，血管周圍心肌間質(zhì)纖維化，嚴(yán)重可造成心肌缺血甚至壞死[1]，心肌損害加重，故其左心室心肌收縮功能較非微血管病變組和正常對(duì)照組更低。

對(duì)于定量診斷糖尿病患者左心室心肌收縮功能不全，本研究應(yīng)用四維斑點(diǎn)追蹤顯像指標(biāo)，初步制定了以下診斷標(biāo)準(zhǔn)，可供參考：GPLS≤-16.50%、GPCS≤-18.50%、GPAS≤-29.50%、GPRS≤46.50%，其中有一項(xiàng)符合，說明糖尿病患者存在左心室心肌收縮功能不全。

另外，目前罕見文獻(xiàn)報(bào)道利用左心室心肌四維應(yīng)變參數(shù)來反映糖尿病患者心臟微血管病變程度，本文通過研究，初步制定以下參考標(biāo)準(zhǔn),可供參考：GPLS≤-11.50%、GPCS≤-14.50%、GPAS≤-25.50%、GPRS≤38.50%，若符合其中一項(xiàng)，則說明糖尿病患者發(fā)生了心臟微血管病變。

綜上所述，糖尿病患者存在左心室心肌收縮功能不全，隨著微血管病變，其心肌收縮功能不全進(jìn)一步加重；另外四維斑點(diǎn)追蹤技術(shù)可定量診斷糖尿病患者發(fā)生左心室心肌收縮功能不全，以及預(yù)測(cè)其心臟發(fā)生微血管病變。本研究仍存在局限性：肥胖、胸廓畸形、肺氣體干擾等因素會(huì)影響圖像清晰度，一定程度上可影響4D-STI分析結(jié)果[8]；另外，本研究選擇樣本較少，希望今后開展針對(duì)更多病例的研究，進(jìn)一步驗(yàn)證研究結(jié)果。