徐良額 張圣 江秉澤 侯伯南 楊明 郭舜源 徐彬

帕金森病以運(yùn)動(dòng)遲緩、肌強(qiáng)直、靜止性震顫、姿勢平衡障礙等為主要臨床特征，但隨著疾病的進(jìn)展，帕金森病非運(yùn)動(dòng)癥狀包括自主神經(jīng)功能失調(diào)、消化系統(tǒng)功能紊亂等問題逐漸變得突出，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。吞咽障礙是帕金森病尤為常見且后果嚴(yán)重的非運(yùn)動(dòng)癥狀之一，易發(fā)生反復(fù)誤吸，從而導(dǎo)致嚴(yán)重的吸入性肺炎。研究證實(shí)吸入性肺炎是導(dǎo)致合并吞咽障礙帕金森病患者死亡的首位病因[1]。纖維內(nèi)鏡吞咽評(píng)估和吞咽熒光透視造影檢查（video-fluoroscopic swallowing study，VFSS）均被認(rèn)為是診斷帕金森病吞咽障礙的金標(biāo)準(zhǔn)[2]，但其對(duì)檢查設(shè)備及專業(yè)人員要求較高，費(fèi)用昂貴，因此不適用于帕金森病患者吞咽功能的常規(guī)篩查。如何早期通過便捷有效的篩查手段迅速、準(zhǔn)確發(fā)現(xiàn)帕金森病吞咽障礙，并探索其吞咽障礙及誤吸的影響因素，對(duì)帕金森病吞咽障礙的早期干預(yù)有著至關(guān)重要的指導(dǎo)作用。目前才藤氏評(píng)級(jí)法與洼田飲水試驗(yàn)在臨床上得到廣泛使用。本研究比較才藤氏評(píng)級(jí)法和洼田飲水試驗(yàn)在帕金森病吞咽障礙篩查方面的靈敏度和特異度，同時(shí)探究才藤氏評(píng)級(jí)法與帕金森病患者長期營養(yǎng)狀態(tài)的相關(guān)性及與其他因素之間交互效應(yīng)，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象 選擇2017年10月至2018年6月于浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第二醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科門診或住院診治并確診為帕金森病患者61例，其中男37例，女24例，年齡 47～88（71.49±9.98）歲，中位年齡 71 歲。所有患者均進(jìn)行VFSS檢查評(píng)定吞咽功能，分為吞咽正常組36例與吞咽障礙組25例。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡≥18歲；（2）符合2015年國際運(yùn)動(dòng)障礙疾病學(xué)會(huì)帕金森病診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）既往有腦血管病、腦炎、腦積水或其他神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病等病史；（2）其他可引起的吞咽功能障礙或營養(yǎng)障礙疾?。òX外傷、頭頸部腫瘤放療后、消化系統(tǒng)疾病及其他慢性病等）；（3）存在意識(shí)障礙檢查無法配合；（4）合并有嚴(yán)重肺、肝、腎功能不全；（5）服用抗精神病藥物。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者或家屬均簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 一般資料收集與比較 收集并比較兩組患者的性別、年齡、個(gè)人史（吸煙、飲酒史）及既往史（高血壓、糖尿病、心臟病以及左旋多巴和多巴胺受體激動(dòng)劑藥物治療史）等。

1.2.2 吞咽功能評(píng)估方法 兩組患者均先進(jìn)行洼田飲水試驗(yàn)、才藤氏評(píng)級(jí)法量表篩查，再行VFSS檢查評(píng)定吞咽功能。以VFSS檢查作為吞咽障礙的金標(biāo)準(zhǔn)，利用ROC曲線比較洼田飲水試驗(yàn)及才藤氏評(píng)級(jí)法這兩種方法的靈敏度和特異度。（1）洼田飲水試驗(yàn)：讓患者取坐位飲用30 ml溫開水，吞咽1次就能順利地將水咽下為1級(jí)；分2次及以上，能不嗆咳地咽下為2級(jí)；能1次咽下，但有嗆咳為3級(jí)；分2次及以上咽下，有嗆咳為4級(jí)；頻繁嗆咳，不能全部咽下為5級(jí)。1～2級(jí)評(píng)為吞咽正常，3～5級(jí)為吞咽障礙。（2）才藤氏評(píng)級(jí)法：7級(jí)（正常范圍）：攝食咽下沒有困難；6級(jí)（輕度問題）：攝食時(shí)有必要改變食物的形態(tài)，但口腔殘留的很少，不誤咽；5級(jí)（口腔問題）：口腔期中度或重度吞咽障礙，口腔內(nèi)殘留食物增多，不誤咽；4級(jí)（機(jī)會(huì)誤咽）：時(shí)有誤咽，但經(jīng)過調(diào)整姿勢或一口量可充分防止誤咽；3級(jí)（飲水誤咽）：有飲水誤咽，用誤咽防止法也不能控制，只能咽下食物，但攝取的能量不充分，多數(shù)情況需要靜脈營養(yǎng)；2級(jí)（食物誤咽）：改變食物形態(tài)沒有效果，水和營養(yǎng)基本由靜脈供給；1級(jí)（唾液誤咽）：即使唾液都產(chǎn)生誤咽，有必要進(jìn)行持續(xù)的靜脈營養(yǎng)。6～7級(jí)評(píng)為吞咽正常，1～5級(jí)為吞咽障礙。（3）VFSS檢查：患者以站位經(jīng)咽入與增稠劑混合的鋇劑，透視范圍從環(huán)椎至頸段食管，包括舌骨吞咽運(yùn)動(dòng)。吞咽困難的評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)參考中國吞咽障礙康復(fù)評(píng)估與治療專家共識(shí)（2013版）[4]。

1.2.3 長期營養(yǎng)狀態(tài)評(píng)價(jià)與影響因素分析 對(duì)兩組患者定期隨訪1年后，測量其身高、體重，計(jì)算BMI，記錄隨訪期間吸入性肺炎等肺部感染發(fā)生率。通過簡易營養(yǎng)評(píng)價(jià)精法（mininutritionalassessmentshort-form，MNA-SF）評(píng)分評(píng)估患者長期營養(yǎng)狀態(tài)。MNA-SF量表評(píng)價(jià)內(nèi)容包括：（1）近期是否出現(xiàn)食欲下降或進(jìn)食困難；（2）最近體重下降程度；（3）臥床與否；（4）是否遭受急性疾病或應(yīng)激；（5）有否癡呆或抑郁；（6）BMI?？偡譃?14 分，MNASF≥8分，為無營養(yǎng)不良；MNA-SF＜8分，為營養(yǎng)不良。以MNA-SF作為因變量，采用多因子降維法（muhifactor dlmensionality reduction,MDR）建立模型，選擇平衡精度高及交叉驗(yàn)證一致性好的最優(yōu)模型。年齡以70歲為分界線，分析年齡（是否≥70歲）、既往史、BMI、才藤氏評(píng)級(jí)法評(píng)估的吞咽障礙、肺部感染并發(fā)癥等對(duì)長期營養(yǎng)狀態(tài)影響以及各因素間的交互效應(yīng)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 23.0統(tǒng)計(jì)軟件。符合正態(tài)性分布的計(jì)量資料以表示，兩組間比較采用獨(dú)立樣本 t檢驗(yàn)，偏態(tài)分布的計(jì)量資料以 M（Q1，Q3）表示，組間比較采用非參數(shù)檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用百分率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)或趨勢χ2檢驗(yàn)。洼田飲水試驗(yàn)和才藤氏評(píng)級(jí)法篩查吞咽障礙的靈敏度及特異度采用ROC曲線比較分析，帕金森病患者營養(yǎng)狀態(tài)的影響因素交互效應(yīng)采用MDR Soft ware程序包（2.0_Beta版）進(jìn)行分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般資料比較 見表1。

由表1可見，吞咽障礙組平均年齡顯著高于吞咽正常組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），兩組患者性別、吸煙、飲酒、高血壓、糖尿病、心臟病以及左旋多巴和多巴胺受體激動(dòng)劑藥物治療史比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P ＞0.05）。

2.2 兩組患者營養(yǎng)狀態(tài)及肺部感染比較 見表2。

由表2可見，與吞咽正常組比較，吞咽障礙組的體重、BMI及MNA-SF評(píng)分均低于吞咽正常組，吞咽障礙組隨訪期間肺部感染發(fā)生率高于吞咽正常組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），兩組患者身高比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

2.3 洼田飲水試驗(yàn)和才藤氏評(píng)級(jí)法的ROC曲線分析61例患者經(jīng)洼田飲水試驗(yàn)篩查評(píng)估存在吞咽障礙22例，吞咽正常39例；經(jīng)才藤氏評(píng)級(jí)法篩查評(píng)估存在吞咽障礙27例，吞咽正常34例。以VFSS為金標(biāo)準(zhǔn)，ROC曲線分析結(jié)果 見圖1。

由圖1可見，經(jīng)ROC曲線分析顯示：洼田飲水試驗(yàn)篩查帕金森病患者吞咽功能障礙的靈敏度為0.68，特異度為0.86，截?cái)帱c(diǎn)值為2.5，AUC為 0.900（95%CI:0.826～0.974）；而才藤氏評(píng)級(jí)法篩查帕金森病患者吞咽功能障礙的靈敏度為0.93，特異度為0.91，截?cái)帱c(diǎn)值為0.5，AUC 為 0.938（95%CI:0.869～0.100）。

2.4 以MNA-SF為因變量多因素交互效應(yīng)的MDR模型分析 見表 3，圖2、3。

由表3可見，經(jīng)MDR分析發(fā)現(xiàn)至少3種模型與帕金森病患者的長期營養(yǎng)狀況具有相關(guān)性（均P＜0.01）。比較不同模型發(fā)現(xiàn)，吞咽障礙、年齡和肺部感染3因子的模型Ⅲ的平衡精度高于含單因子和2因子的模型Ⅰ和模型Ⅱ，交叉驗(yàn)證一致性達(dá)10/10，故模型Ⅲ為最優(yōu)模型。

由圖2可見，吞咽障礙0、1分別代表吞咽正常和吞咽障礙，年齡0、1分別代表＜70歲和≥70歲，肺部感染0、1分別代表無肺部感染和有肺部感染。吞咽正常患者年齡無論是否≥70歲營養(yǎng)不良比例較低，均只有1例，無一例肺部感染病例。吞咽障礙患者無論年齡是否≥70歲、是否有肺部感染均顯示具有營養(yǎng)不良風(fēng)險(xiǎn)（深暗色背景），且年齡≥70歲、有肺部感染的營養(yǎng)不良比例相應(yīng)增加，提示吞咽障礙、年齡和肺部感染3因子相互作用增加營養(yǎng)不良的風(fēng)險(xiǎn)。

由圖3可見，進(jìn)一步通過樹狀圖和環(huán)形圖分析顯示，年齡、吞咽障礙、肺部感染對(duì)帕金森病患者的長期營養(yǎng)狀況影響顯著且影響程度依次增強(qiáng)，同時(shí)3個(gè)因子之間存在較強(qiáng)的交互效應(yīng)關(guān)系。

表1 兩組患者一般資料比較

表2 兩組患者營養(yǎng)狀態(tài)及肺部感染比較

圖1 洼田飲水試驗(yàn)和才藤氏評(píng)級(jí)法的ROC曲線分析

表3 以MNA-SF為因變量多因素交互效應(yīng)的MDR模型分析

圖2 吞咽障礙-年齡-肺部感染3因子之間的交互作用

圖3 交互作用分析樹狀圖和環(huán)形圖

3 討論

帕金森病是一種中老年常見的錐體外系疾病，以黑質(zhì)-紋狀體通路多巴胺能神經(jīng)元變性丟失和含有α-突觸核蛋白的路易小體堆積為病理特征。吞咽障礙作為帕金森病最常見的非運(yùn)動(dòng)癥狀之一，可發(fā)生于其病程的各階段，臨床主要表現(xiàn)為吞咽模式不穩(wěn)定，包括吞咽時(shí)間延長、殘留、滲漏、誤吸及環(huán)咽肌開放不全等。帕金森病吞咽障礙發(fā)生機(jī)制涉及諸多的神經(jīng)肌肉病理改變，包括路易小體堆積侵犯延髓中樞模式發(fā)生器、皮層等吞咽中樞和迷走神經(jīng)、喉上內(nèi)神經(jīng)及胃腸神經(jīng)系統(tǒng)等外周神經(jīng)系統(tǒng)[5]。帕金森病患者吞咽障礙患病率很高，有研究發(fā)現(xiàn)帕金森病患者自我評(píng)估的吞咽障礙患病率僅為35%，但客觀評(píng)估患病率高達(dá)82%[6]，這表明仍存在很大一部分帕金森病患者因缺乏吞咽障礙癥狀的主訴而被臨床嚴(yán)重忽視。這部分隱性吞咽障礙患者隨著帕金森病病情發(fā)展而進(jìn)展為顯性吞咽障礙，并進(jìn)行性加重。這可能是由于隨著病程的延遲，α-突觸核蛋白聚積的水平和分布的范圍也逐年增加，逐漸累及其吞咽功能。因此，如何早期識(shí)別、及時(shí)處理、預(yù)防吸入性肺炎等相關(guān)并發(fā)癥將有助于改善帕金森病患者生活質(zhì)量及預(yù)后。

帕金森病吞咽障礙的早期發(fā)現(xiàn)有賴于實(shí)用有效的篩查量表，臨床上常用的篩查方法包括非運(yùn)動(dòng)癥狀問卷（non-motor symptoms questionnaire,NMS Quest）、吞咽障礙特異性生活質(zhì)量問卷（dysphagia-specific quality of life questionnaire,SWAL-QOL）、慕尼黑吞咽障礙測試-帕金森病（munichdysphagiatest-Parkinson’sdisease，MDTPD）、洼田飲水試驗(yàn)及才藤氏評(píng)級(jí)法等。NMS Quest僅包含一個(gè)涉及吞咽障礙的問題，并不是針對(duì)吞咽障礙的專用量表，使用該量表篩查時(shí)將可能會(huì)導(dǎo)致帕金森病吞咽障礙發(fā)現(xiàn)率顯著降低，有研究表明，NMS Quest對(duì)帕金森病吞咽障礙篩查的陽性率僅為27%，而假陰性率卻高達(dá)47.7%[7]。SWAL-QOL被廣泛應(yīng)用于吞咽障礙患者的臨床評(píng)估，但尚未在帕金森病群體中進(jìn)行具體驗(yàn)證[8]。MDT-PD是專門針對(duì)帕金森病吞咽障礙開發(fā)的篩查量表，但MDT-PD對(duì)存在誤吸風(fēng)險(xiǎn)帕金森病患者的靈敏度（0.56）明顯不夠，被認(rèn)為不適合作為帕金森病吞咽障礙誤吸的篩選工具[9]。洼田飲水試驗(yàn)也是臨床最常用的吞咽功能評(píng)估試驗(yàn)之一，可以通過觀察患者飲水情況可快速、有效地發(fā)現(xiàn)吞咽功能異常，常作為是否需進(jìn)行吞咽造影檢查的篩選標(biāo)準(zhǔn)，但有研究表明其對(duì)帕金森病吞咽障礙及誤吸篩選的靈敏度也不高[10]。本研究結(jié)果與先前研究結(jié)論基本一致，洼田飲水試驗(yàn)篩查帕金森病患者吞咽障礙的靈敏度僅為0.68，特異度為0.86，因此，洼田飲水試驗(yàn)可能難以發(fā)現(xiàn)早期輕度吞咽功能異常，尤其是口腔期或食管期的早期吞咽障礙。才藤氏評(píng)級(jí)法在吞咽功能的評(píng)定中被廣泛采用，本研究結(jié)果顯示才藤氏評(píng)級(jí)法篩查帕金森病患者吞咽功能障礙的靈敏度為0.93，特異度為0.91，明顯優(yōu)于洼田飲水實(shí)驗(yàn)，可作為帕金森病吞咽障礙的有效篩查手段。此方法在評(píng)級(jí)的同時(shí)給予相應(yīng)的康復(fù)治療建議，把吞咽障礙的癥狀和相應(yīng)的治療措施結(jié)合起來，對(duì)臨床治療有較大的指導(dǎo)。此外其分級(jí)的改變可以作為治療有效或吞咽功能惡化的判斷依據(jù)[11]。因此，盡早通過才藤氏評(píng)級(jí)法篩查發(fā)現(xiàn)異常的吞咽功能，根據(jù)吞咽功能受損程度與相應(yīng)的治療措施結(jié)合起來，有助于指導(dǎo)帕金森病吞咽障礙的臨床治療，可減少相應(yīng)并發(fā)癥的發(fā)生。

帕金森病吞咽障礙盡早采取個(gè)體化、有針對(duì)性的預(yù)防及治療方案，將有助于改善患者的生活質(zhì)量和預(yù)后。研究表明，中重度的帕金森病吞咽障礙可導(dǎo)致藥物攝入不足從而影響患者病情控制，同時(shí)可造成進(jìn)食困難、社交障礙及焦慮抑郁情緒等諸多問題[12-13]。本研究結(jié)果證實(shí)，吞咽障礙組帕金森病患者BMI指數(shù)和MNA-SF評(píng)分均較吞咽正常組顯著減低，提示帕金森病吞咽障礙可導(dǎo)致體質(zhì)下降及長期營養(yǎng)障礙。更為嚴(yán)重的是，吞咽障礙將增加誤吸風(fēng)險(xiǎn)，本研究發(fā)現(xiàn)，吞咽障礙組52.0%的患者在隨訪期間發(fā)生過肺部感染，發(fā)生率明顯高于吞咽正常組（5.6%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。帕金森病患者的營養(yǎng)狀況及預(yù)后往往受多個(gè)復(fù)雜因素影響，許多因素之間存在不同程度的交互作用，如吞咽障礙與帕金森病患者反復(fù)發(fā)生的肺部感染有明顯相關(guān)性，采用logistic回歸分析向模型中引入主效應(yīng)項(xiàng)時(shí)，可能的交互項(xiàng)會(huì)呈現(xiàn)指數(shù)增長趨勢，因此不適用于分析含有多個(gè)因素的交互項(xiàng)的研究[14]。MDR是Ritehie等[15]提出的一種非參數(shù)、無需明確遺傳模式和交互作用模式（線性或非線性模型，加法還是乘法模型）的分析方法，在一定程度上解決了多個(gè)因子之間交互作用研究時(shí)的“維度困擾”問題。本研究采用MDR分析結(jié)果顯示，才藤氏評(píng)級(jí)法評(píng)估的吞咽障礙、年齡和肺部感染3因子交互模型為最佳模型，且從生物學(xué)角度考慮，這3個(gè)因子均是具有相應(yīng)的實(shí)際臨床意義。進(jìn)一步樹狀圖和環(huán)形圖交互作用分析表明，年齡（10.05%）、吞咽障礙（37.95%）、肺部感染（44.11%）對(duì)帕金森病患者長期營養(yǎng)狀況的影響程度依次增強(qiáng)，且3個(gè)因子之間存在較強(qiáng)的交互效應(yīng)關(guān)系，提示三者在帕金森病患者營養(yǎng)狀態(tài)進(jìn)行性惡化過程中起到了相互促進(jìn)作用，并形成惡性循環(huán)。

因此，我們應(yīng)該盡早對(duì)帕金森病吞咽障礙的廣泛存在及其嚴(yán)重后果產(chǎn)生高度重視，通過才藤氏評(píng)級(jí)法可有效篩查帕金森病吞咽障礙并預(yù)估患者長期營養(yǎng)狀態(tài)，做到早期診斷、早期治療，包括藥物治療、腦深部電刺激、吞咽訓(xùn)練、經(jīng)顱磁刺激等，并盡早啟動(dòng)康復(fù)治療。早期對(duì)帕金森病患者進(jìn)行吞咽功能評(píng)估及訓(xùn)練可有效預(yù)防咽下肌群出現(xiàn)失用性萎縮，加強(qiáng)舌和咀嚼肌的運(yùn)動(dòng)，提高吞咽反射的靈活性，從而避免發(fā)生誤吸，防止肺部并發(fā)癥的發(fā)生，減輕患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)及痛苦，提高生活質(zhì)量及同等改善預(yù)后。