劉東 吳紅 胡成剛

妊娠期高血壓疾?。╤ypertensive disorders of pregnancy，HDP）約占總?cè)焉锶藬?shù)的10%，包括妊娠合并慢性高血壓、子癇前期、妊娠高血壓、子癇以及慢性高血壓并發(fā)子癇前期[1]。HDP是新生兒致殘和致死的重要危險(xiǎn)因素，同時(shí)可導(dǎo)致產(chǎn)婦凹陷性水腫、血管內(nèi)皮異常、肝腎損傷以及心血管事件發(fā)生率增高[2]。近年來(lái)，空氣污染逐步引起人們的重視，但是不同空氣污染物質(zhì)影響HDP發(fā)生的具體機(jī)制尚未闡明。大氣細(xì)顆粒物2.5（particulate matter 2.5，PM 2.5）和大氣細(xì)顆粒物 10（particulate matter 10，PM10）是近年的研究熱點(diǎn)，大量臨床研究發(fā)現(xiàn)這兩種空氣污染可能與HDP發(fā)生相關(guān)，但依舊存在爭(zhēng)議，本研究對(duì)妊娠期間PM 2.5和PM 10暴露下的妊娠高血壓、子癇前期發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)情況進(jìn)行系統(tǒng)Meta分析，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料和方法

1.1 文獻(xiàn)檢索策略 本研究參照《系統(tǒng)綜述與Meta分析優(yōu)先報(bào)告條目：PRISMA聲明》展開(kāi)[3]。全面檢索中國(guó)知網(wǎng)、PUBMED、EMBASE、the Cochrane Database 數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索時(shí)限為建庫(kù)至2019年5月。中文檢索詞：“大氣細(xì)顆粒物”“PM 2.5”“PM 10”“妊娠高血壓”和“子癇前期”。英文檢索式：“pregnancy-induced hypertension”“preeclampsia”“gestationalhypertension”“hypertensive disorders of pregnancy”“particulate matter”“PM 2.5”“PM 10”。語(yǔ)種限定為漢語(yǔ)和英語(yǔ)。輔以文獻(xiàn)溯源、手工檢索等方法搜索相關(guān)文獻(xiàn)。

1.2 文獻(xiàn)篩選 閱讀文獻(xiàn)題目及摘要進(jìn)行初篩，閱讀全文進(jìn)行復(fù)篩，并手動(dòng)搜索相關(guān)文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)進(jìn)行篩查，最終排除不符合要求的文獻(xiàn)。同一污染物和暴露窗口至少存在3項(xiàng)以上研究才可進(jìn)行Meta分析。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）前瞻性或回顧性的病例對(duì)照研究；（2）以妊娠高血壓和子癇前期為疾病結(jié)局指標(biāo)；（3）研究時(shí)間為整年研究，并非某一時(shí)段或某一季節(jié)；（4）研究對(duì)象為全人群，并非某一特殊人群。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、綜述、講座和個(gè)案報(bào)告類(lèi)文獻(xiàn)；（2）重復(fù)報(bào)道、質(zhì)量較差的研究，比如研究結(jié)果只有圖示，沒(méi)有明確數(shù)據(jù)；（3）研究人群有粉塵等職業(yè)暴露史；（4）被英文數(shù)據(jù)庫(kù)收入的中文文獻(xiàn)譯稿；（5）妊娠合并慢性高血壓或慢性高血壓并發(fā)子癇前期患者；（6）無(wú)法獲得全文，無(wú)法獲得OR值及95%CI。文獻(xiàn)篩選流程圖見(jiàn)圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

1.3 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 由兩名研究者各自獨(dú)立閱讀檢索獲得文獻(xiàn)題目與摘要，對(duì)潛在納入文獻(xiàn)進(jìn)行全文閱讀，確定符合納入標(biāo)準(zhǔn)后提取出第一作者、出版年限、研究類(lèi)型、受試者來(lái)源、暴露因素等文獻(xiàn)信息。若有分歧，通過(guò)商討或由第三名研究者決定是否納入。按照Combie橫斷面研究評(píng)價(jià)工具的質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[8]對(duì)納入文獻(xiàn)從以下7個(gè)方面進(jìn)行治療評(píng)估,以考察各研究可能存在的偏倚及其影響程度：（1）設(shè)計(jì)科學(xué)，妊娠高血壓或子癇前期診斷標(biāo)準(zhǔn)明確；（2）數(shù)據(jù)收集策略合理，不同空氣污染物數(shù)據(jù)提取明確；（3）報(bào)道了樣本應(yīng)答率；（4）研究涵蓋不同地區(qū)樣本，對(duì)總體的代表性好；（5）研究目的和方法合理；（6）報(bào)道了檢驗(yàn)效能；（7）統(tǒng)計(jì)方法合理。分別采用“是”“否”和“不清楚”歸類(lèi)每項(xiàng)指標(biāo)，并按照這3類(lèi)判斷分別給予“1”“0”和“0.5”分，總分為 7.0 分，6.0～7.0 分質(zhì)量為 A 級(jí)，4.0～5.5分質(zhì)量為B級(jí)，小于4.0分質(zhì)量為C級(jí)。其中A和B為高質(zhì)量研究。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用stata15.0統(tǒng)計(jì)軟件。二分類(lèi)變量采用OR及其95%CI為效果分析統(tǒng)計(jì)量。利用Cochrane Q及I2檢驗(yàn)評(píng)價(jià)各研究間的統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性。I2＜50%或P＞0.05表示具有同質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析。I2≥50%或P≤0.05表示具有明顯異質(zhì)性，臨床上判斷各組間具有一致性需要進(jìn)行合并時(shí)，則選擇隨機(jī)效應(yīng)模型。若P＜0.05且無(wú)法判斷異質(zhì)性來(lái)源，則不進(jìn)行Meta分析，采用描述分析。通過(guò)Begg法和Egger法檢測(cè)發(fā)表偏倚，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 納入研究文獻(xiàn)的一般情況 經(jīng)檢索后獲得343篇研究文獻(xiàn)，通過(guò)閱讀標(biāo)題及摘要進(jìn)行初篩，參照排除標(biāo)準(zhǔn)及納入標(biāo)準(zhǔn)，去重后共納入10篇文獻(xiàn)[4-13]。所納入的文獻(xiàn)發(fā)表年份為2011年至2018年，均為橫斷面研究，研究患者為妊娠高血壓或子癇前期，觀(guān)察例數(shù)859 809例，涉及亞洲1篇（中國(guó)）、歐洲2篇（西班牙和荷蘭）以及北美洲7篇（美國(guó)），見(jiàn)表1。

2.2 方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果 本研究納入的10篇橫斷面研究方法學(xué)質(zhì)量均為高質(zhì)量研究，見(jiàn)表2。

2.3 統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果

2.3.1 孕期PM 2.5水平與妊娠高血壓、子癇前期患病率關(guān)系 見(jiàn)圖2-3。

由圖 2 可見(jiàn)，有 7 篇文獻(xiàn)[4-7，9-10，12]涉及孕期 PM 2.5 水平與妊娠高血壓患病率關(guān)系，其中4篇涉及妊娠高血壓和子癇前期[5-6，10，12]，3 篇單純涉及妊娠高血壓[4，7，9]。7 篇研究間存在異質(zhì)性（I2=92.4%，P＜0.01），合并OR=1.11（95%CI：1.09～1.14），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=10.85，P＜0.01）。妊娠早期PM 2.5暴露與妊娠高血壓的OR合并為1.09（95%CI：1.06～1.12），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=6.26，P＜0.01）。妊娠中期PM 2.5暴露與妊娠高血壓的OR合并為1.17（95%CI：1.13～1.22），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=8.40，P＜0.01）。由于妊娠晚期和整個(gè)孕期研究均不足3篇，故將其組合進(jìn)行Meta分析。

表1 納入研究的一般情況

表2 方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果

圖2 孕期PM 2.5水平與妊娠高血壓患病率關(guān)系的森林圖

圖3 孕期PM 2.5水平與子癇前期患病率關(guān)系的森林圖

由圖 3 可見(jiàn)，有 7 篇文獻(xiàn)[5-6，8，10-13]涉及孕期 PM2.5水平與子癇前期患病率關(guān)系，其中4篇涉及妊娠高血壓和子癇前期[5-6，10，12]，3 篇單純涉及子癇前期[8，11，13]。7篇研究間存在異質(zhì)性（I2=73.3%，P＜0.01），合并OR為1.03（95%CI：1.01～1.06），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=2.82，P＜0.01）。妊娠早期PM 2.5暴露與子癇前期的OR合并為1.03（95%CI：1.00～1.08），差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=1.72，P＞0.05）。妊娠中期PM 2.5暴露與子癇前期的OR合并為 1.06（95%CI：1.01～1.11），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=2.56，P＜0.01）。妊娠晚期PM 2.5暴露與子癇前期的OR合并為 0.97（95%CI：0.92～1.02），差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=1.21，P＞0.05）。由于整個(gè)孕期研究均不足3篇，故將其組合進(jìn)行Meta分析。

2.3.2 孕期PM 10水平與妊娠高血壓、子癇前期患病率關(guān)系 見(jiàn)圖4-5。

由圖 4 可見(jiàn)，有 6 篇文獻(xiàn)[4-5，7，9-10，12]涉及孕期 PM 10水平與妊娠高血壓患病率關(guān)系，其中3篇涉及妊娠高血壓和子癇前期[5，10，12]，3 篇單純涉及妊娠高血壓[4，7，9]。6 篇研究間存在異質(zhì)性（I2=83.2%，P＜0.01），合并OR為1.09（95%CI：1.07～1.12），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=7.54，P＜0.01）。妊娠早期PM 10暴露與妊娠高血壓的OR合并為1.10（95%CI：1.06～1.14），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=5.47，P＜0.01）。妊娠中期PM 10暴露與妊娠高血壓的OR合并為1.11（95%CI：1.05～1.16），差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=4.03，P＜0.01）。妊娠晚期PM 10暴露與妊娠高血壓的OR合并為1.08（95%CI：1.02～1.15），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=2.17，P＜0.05）。由于整個(gè)孕期研究均不足3篇，故將其組合進(jìn)行Meta分析。

由圖 5 可見(jiàn)，有 6 篇文獻(xiàn)[5，8，10-13]涉及孕期 PM 10 水平與子癇前期患病率關(guān)系，其中3篇涉及妊娠高血壓和子癇前期[5，10，12]，3 篇單純涉及子癇前期[8，11，13]。6 篇研究間無(wú)明顯異質(zhì)性（I2=0%，P ＞0.05），合并 OR=1.02（95%CI：0.98～1.05），差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=0.98，P ＞0.05）。妊娠早期PM 10暴露與子癇前期的OR合并為1.01（95%CI：0.95～1.07），差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=0.25，P ＞0.05）。妊娠中期PM 10暴露與子癇前期的OR合并為1.02（95%CI：0.95～1.11），差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=0.59，P ＞0.05）。妊娠晚期PM 10暴露與子癇前期的OR合并為1.05（95%CI：0.98～1.11），差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=1.44，P ＞0.05）。由于整個(gè)孕期研究均不足3篇，故將其組合進(jìn)行Meta分析。

2.3.3 暴露時(shí)期、發(fā)表年份和樣本量的亞組分析 上述Meta分析結(jié)果提示孕期PM 2.5暴露與妊娠高血壓、子癇前期患病率關(guān)系、PM 10與妊娠高血壓患病關(guān)系的相關(guān)文獻(xiàn)存在異質(zhì)性，采用亞組分析探討異質(zhì)性的來(lái)源。按照暴露時(shí)期（妊娠早期、中期、晚期和整個(gè)孕期），發(fā)表年份（2013年及以前和2013以后）以及樣本量（＜3萬(wàn)和≥3萬(wàn)）分為不同亞組，各組I2、P值、OR值和95%CI見(jiàn)表3。

2.3.4 靈敏度分析 使用逐一剔除法進(jìn)行靈敏度分析，剔除某一篇研究前后的合并OR值基本一致，提示原Meta分析結(jié)果穩(wěn)定可靠。

2.3.5 發(fā)表偏倚檢驗(yàn) 對(duì)發(fā)表偏倚的定量分析顯示，除用Begg法檢驗(yàn)PM2.5暴露與妊娠高血壓和子癇前期的關(guān)系時(shí)存在一定的發(fā)表偏倚（P＜0.05），其余各相關(guān)研究均不存在發(fā)表偏倚（P＞0.05），見(jiàn)表4。

圖4 孕期PM 10水平與妊娠高血壓患病率關(guān)系的森林圖

圖5 孕期PM 10水平與子癇前期患病率關(guān)系的森林圖

表3 暴露時(shí)期、發(fā)表年份和樣本量的亞組分析

表4 發(fā)表偏倚檢驗(yàn)

3 討論

本研究納入了10篇關(guān)于孕期PM 2.5和PM 10暴露與妊娠高血壓、子癇前期發(fā)病關(guān)系的病例對(duì)照研究，涉及病例包括亞洲、北美洲和歐洲等地區(qū)的人群，觀(guān)察時(shí)間點(diǎn)為妊娠早期、中期、晚期和整個(gè)孕期，通過(guò)Meta分析可見(jiàn)，妊娠早期PM 2.5暴露增加妊娠高血壓發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，中期PM 2.5暴露增加妊娠高血壓和子癇前期發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。妊娠早期、中期和晚期PM 10暴露分別增加妊娠高血壓發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

空氣污染尤其是PM 2.5和PM 10是近年來(lái)的熱點(diǎn)問(wèn)題，大量的研究表明空氣污染不但導(dǎo)致人體呼吸道疾病，還可以進(jìn)一步誘發(fā)全身多系統(tǒng)損傷，內(nèi)環(huán)境受到破壞。比如PM 2.5可導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞氧化應(yīng)激水平增強(qiáng)和凋亡增加[14]。PM 10顆粒物污染與代謝綜合征患者亞急性?xún)?nèi)皮功能受損相關(guān)[15]。但是鮮有對(duì)于PM 2.5或PM 10引起妊娠高血壓或子癇前期發(fā)病的具體病理機(jī)制的研究報(bào)道。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)PM 10暴露條件下孕婦體內(nèi)的內(nèi)皮素-1、E選擇蛋白等縮血管因子表達(dá)明顯上升，這些因子作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞，造成血管張力增加[16]。也有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，PM 2.5可造成大鼠體內(nèi)G蛋白偶聯(lián)受體激酶4表達(dá)增高，進(jìn)一步誘導(dǎo)神多巴胺D1受體活化，導(dǎo)致腎臟排鈉減少，全身液體負(fù)荷增加，循環(huán)血壓升高[17]。因此推測(cè)PM 2.5或PM 10暴露所致血管內(nèi)皮功能不全可能是誘發(fā)妊娠高血壓或子癇前期較為重要的機(jī)制之一，需要進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)證實(shí)。前瞻性研究的證據(jù)價(jià)值高于回顧性研究，本研究納入的均為回顧性研究，而關(guān)于PM 2.5或PM 10與妊娠高血壓或子癇前期發(fā)病關(guān)系的前瞻性研究幾乎沒(méi)有。比利時(shí)安德衛(wèi)普正在進(jìn)行的IPANEMA試驗(yàn)是關(guān)于PM暴露對(duì)于母體和嬰兒影響的第一個(gè)前瞻性研究[18]，結(jié)果值得期待。

本研究的局限性方面，Begg法檢驗(yàn)PM 2.5暴露與妊娠高血壓、子癇前期關(guān)系提示納入文獻(xiàn)存在一定的發(fā)表偏倚。這可能是由于文獻(xiàn)檢索時(shí)限定了檢索年限和語(yǔ)種，同時(shí)一些無(wú)法獲得OR值的文獻(xiàn)已排除，這些均可能產(chǎn)生發(fā)表偏倚。PM 2.5暴露與妊娠高血壓、子癇前期患病率關(guān)系、PM 10與妊娠高血壓患病關(guān)系的相關(guān)文獻(xiàn)存在異質(zhì)性，通過(guò)亞組分析后并未發(fā)現(xiàn)異質(zhì)性來(lái)源。各篇研究PM 2.5和10暴露的水平高低不同，暴露方法評(píng)估也存在差異。妊娠高血壓和子癇前期受多種因素影響，各個(gè)文獻(xiàn)質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)和混雜因素不一致，這些均可能造成異質(zhì)性。

綜上所述，在孕期中受到PM 2.5和10暴露后對(duì)妊娠高血壓和子癇前期的影響存在差異，孕期PM 2.5和PM 10暴露可能與妊娠高血壓、子癇前期的發(fā)生有關(guān)。