梁笑楠， 宋怡然， 李 周， 王 楊， 羅雨欣， 霍曉霞， 尹鳳榮， 張曉嵐

河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院 消化內(nèi)科， 石家莊 050000

肝炎相關(guān)再生障礙性貧血(hepatitis-associated aplastic anemia, HAAA)是指發(fā)生于急性或慢性肝炎后期，以外周血全血細(xì)胞減少和骨髓三系細(xì)胞增生低下為特征的骨髓衰竭綜合征(bone marrow failure, BMF)[1]。這一概念由Lorenz和Quaiser于1955年首次提出[2]。HAAA發(fā)病率較低，在西方國家占再生障礙性貧血(aplastic anemia, AA)的2%～5%，在東方國家占4%～10%[3-5]，而尚無確切數(shù)據(jù)顯示其在肝炎患者中的發(fā)病率。藥物性肝損傷(drug-induced liver injury, DILI)后HAAA更是少見，目前僅有少數(shù)個例報道。現(xiàn)報道1例DILI后發(fā)生HAAA，呼吁臨床醫(yī)師提高對該類疾病的認(rèn)識。

1 病例資料

患者女性，30歲，因“尿黃、惡心14 d，皮膚黃、眼黃9 d”于2019年2月19日入院。患者入院前14 d出現(xiàn)尿黃、惡心，未予重視。9 d前出現(xiàn)皮膚黃、眼黃，且尿黃逐漸加重，仍有惡心，無嘔吐，伴厭食油膩，無皮膚瘙癢，無乏力、納差，無腹痛、腹脹、發(fā)熱，無白陶土樣大便，于本院門診查肝功能示：TBil 160.7 μmol/L、DBil 101.6 μmol/L、Alb 42.2 g/L、ALT 1560 U/L、AST 1829 U/L、ALP 251 U/L、GGT 70 U/L、TBA 164.3 μmol/L，為進(jìn)一步診治入院。既往2年前行剖宮產(chǎn)手術(shù)，4周前因“泌尿系感染”服用硝呋太爾治療數(shù)天，無輸血史及外傷史，無大量飲酒史；其丈夫患有“乙型肝炎”；家族史無特殊。入院查體：全身皮膚、黏膜黃染，鞏膜黃染，淺表淋巴結(jié)未觸及腫大；雙肺呼吸音清晰，未聞及干濕性啰音；心率64次/min，律齊，各瓣膜聽診區(qū)未聞及雜音；全腹無壓痛、反跳痛及肌緊張，肝脾未觸及，Murphy征陰性，移動性濁音陰性。

入院后查血常規(guī)：WBC 3.98×109/L、NE% 68.8%、Hb 138 g/L、PLT 170×109/L；尿常規(guī)、便常規(guī)、腎功能、甲狀腺功能等未見明顯異常；凝血常規(guī)：PT 15.4 s、PTA 61%；腫瘤四項：AFP 53.38 ng/ml，余均正常；乙型肝炎五項及甲型肝炎、丙型肝炎、戊型肝炎抗體均為陰性，HBV DNA<500 IU/ml，EB病毒、巨細(xì)胞病毒和單純皰疹病毒核酸檢測均陰性，自身免疫性肝炎抗體譜、抗線粒體抗體及抗線粒體抗體M2亞型均陰性，免疫球蛋白及G4亞型、補體均正常，銅藍(lán)蛋白陰性。腹部超聲示：肝右葉稍高回聲(血管瘤可能)，膽囊呈不均質(zhì)稍高回聲并可見囊內(nèi)結(jié)石。腹部CT示：膽囊輪廓清晰，壁稍增厚，腔內(nèi)小結(jié)石。

表1 患者住院期間肝功能及凝血指標(biāo)變化

綜合患者臨床表現(xiàn)、輔助檢查及用藥史(硝呋太爾)，考慮診斷為DILI，肝細(xì)胞損傷型，急性，RUCAM評分9分(極可能)，嚴(yán)重程度3級。給予患者異甘草酸鎂、熊去氧膽酸及丁二磺酸腺苷蛋氨酸保肝、退黃治療，其轉(zhuǎn)氨酶下降，但膽紅素仍進(jìn)行性上升，2月25日(用藥第7天)復(fù)查肝功能示：TBil 236.6 μmol/L、DBil 139.6 μmol/L、Alb 32.6 g/L、ALT 710 U/L、AST 1035 U/L，凝血功能示PTA 51%。且患者逐漸出現(xiàn)上肢、前胸及腹部散在紅色皮疹，伴瘙癢。遂評估感染風(fēng)險后于2月27日加用甲潑尼龍琥珀酸鈉80 mg靜點，1次/d。加用激素治療3 d后患者膽紅素開始下降，PTA明顯上升，遂將激素減量為40 mg靜點， 1次/d。但患者ALT無明顯改善(表1)；且3月5日復(fù)查血常規(guī)示：WBC 2.95×109/L、NE% 78.4%、Hb 122 g/L、PLT 59×109/L。因此，加用雙環(huán)醇降酶及利可君升PLT治療，并將激素改為醋酸潑尼松片45 mg口服，1次/d?；颊吒喂δ苓M(jìn)一步好轉(zhuǎn)，3月8日復(fù)查ALT降至345 U/L，但出現(xiàn)全血細(xì)胞減少，且進(jìn)展迅速，中性粒細(xì)胞最低至0.15×109/L，Hb最低至97 g/L，PLT降至14×109/L(表2)。

表2 患者住院期間血常規(guī)變化

完善血清鐵、葉酸、維生素B12等檢查未見異常，鐵蛋白為357 ng/ml，Coomb’s試驗陰性。骨髓涂片示：骨髓有核細(xì)胞增生極度減低，粒紅兩系細(xì)胞少見，巨核細(xì)胞未找到，PLT少見。血片未見幼稚細(xì)胞。骨髓活檢示：造血細(xì)胞缺乏；網(wǎng)狀纖維染色：MF-0級?？紤]診斷為極重型AA，遂將患者轉(zhuǎn)入血液內(nèi)科。進(jìn)一步完善胸骨骨髓穿刺術(shù)，骨髓涂片示：骨髓有核細(xì)胞極度減低，粒系細(xì)胞少見，紅系幼紅細(xì)胞稍少見，巨核細(xì)胞1只，PLT少見，可見非造血細(xì)胞團(tuán)及破骨細(xì)胞。骨髓血流式細(xì)胞學(xué)檢測示：未見CD34+細(xì)胞。至此，明確診斷為DILI后HAAA。給予患者環(huán)孢素行免疫抑制治療，并予刺激造血及血制品等支持治療，擬行異基因造血干細(xì)胞移植，但其親屬相關(guān)人類白細(xì)胞抗原配型失敗，中華骨髓庫未找到合適供者，最終因出現(xiàn)嚴(yán)重的血流感染、肺部感染、消化道出血、泌尿道出血而死亡。

2 討論

HAAA是獲得性AA的一種特殊類型，其病因尚不明確。既往文獻(xiàn)[2,5]報道多認(rèn)為其與病毒感染有關(guān)，而與藥物、化學(xué)毒物、輸血及輻射等無確切相關(guān)性。但HAAA患者的病毒相關(guān)檢測多為陰性[3-4]。有學(xué)者推測，不除外存在某種未知病毒感染引起HAAA的可能[2]。但是，亦有學(xué)者認(rèn)為不能除外其他因素導(dǎo)致HAAA的可能[1]。眾所周知，氯霉素類抗生素是AA的致病因素之一，早在1982年即有氯霉素同時導(dǎo)致肝損傷和全血細(xì)胞減少的報道[6]，類似報道亦可見于特比萘芬、噻氯吡啶及哌嗪等藥物[7-9]。隨后，更有個例報道明確指出，DILI也可以導(dǎo)致HAAA。檢索1955年1月-2020年1月發(fā)表的中英文文獻(xiàn)，明確考慮為DILI后HAAA者共6例，涉及藥物包括氨苯砜、止痛藥、合成類固醇、運動營養(yǎng)補充劑及中藥等[1,10-14]。

HAAA的發(fā)病機制亦不明確。研究[3]顯示，HAAA患者肝臟中存在細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞浸潤。外周血及骨髓中CD4+/CD8+T淋巴細(xì)胞比值下降，T淋巴細(xì)胞對造血的刺激活性下降、抑制活性增加，同時，血清IL-2和TNF等負(fù)性造血調(diào)控因子水平升高，最終導(dǎo)致骨髓衰竭[2-4]。亦有研究[15]顯示，HAAA與特發(fā)性AA患者相比淋巴細(xì)胞端粒長度縮短，而短端粒與淋巴細(xì)胞亞群紊亂顯著相關(guān)。因此，較為公認(rèn)的觀點是T淋巴細(xì)胞的異常免疫反應(yīng)在HAAA的發(fā)病中發(fā)揮關(guān)鍵作用。而適應(yīng)性免疫攻擊可能是DILI的最后共同事件，且適應(yīng)性免疫不僅可以介導(dǎo)肝損傷，還可以引起肝外免疫損傷[16]。因此推測，在DILI后HAAA中，藥物可能是異常免疫的誘因，而肝臟和骨髓作為免疫系統(tǒng)紊亂后攻擊的靶器官先后出現(xiàn)損傷。

HAAA的臨床表現(xiàn)包括肝炎和AA兩個方面。肝炎可表現(xiàn)為急性暴發(fā)性、自限性或慢性，有的甚至出現(xiàn)肝纖維化[1]。AA以貧血、出血、感染為特征，臨床上以面色蒼白、乏力、皮膚黏膜瘀點瘀斑、鼻衄、發(fā)熱等癥狀較為常見。少數(shù)AA與肝炎同時發(fā)病，多數(shù)AA發(fā)生于肝炎恢復(fù)期或于肝炎完全恢復(fù)后發(fā)病[3-5]。根據(jù)肝炎與AA的間隔時間，可將HAAA分為以下兩種類型。(1)急性型：起病急，肝炎和AA發(fā)病間隔平均為10周左右，肝炎多處于恢復(fù)期，但AA病情較重，生存期短；(2)慢性型：肝炎和AA發(fā)病間隔長，病情較輕，生存期也長[17]。臨床上常見的HAAA多表現(xiàn)為急性肝炎發(fā)生后1～3個月出現(xiàn)全血細(xì)胞減少、骨髓衰竭，多見于男童和青年男性，平均存活期僅為2～5個月，病死率高達(dá)85%[1,18]。上述6例DILI后HAAA患者均屬急性DILI、急性型HAAA，AA的嚴(yán)重程度均為極重型，肝炎與AA發(fā)病中位間隔時間為2個月，其中3例AA發(fā)生時肝功能恢復(fù)正常，2例明顯好轉(zhuǎn)，1例無好轉(zhuǎn)。

HAAA的治療方法主要包括骨髓造血干細(xì)胞移植和免疫抑制治療。骨髓移植治療成人HAAA具有較好的療效，5年生存率可高于80%[18]。對于臍血干細(xì)胞保存良好者，自體臍血干細(xì)胞移植也有較好療效。上述6例患者，除1例因經(jīng)濟(jì)原因放棄治療外[14]，僅1例患者因合并嚴(yán)重銅綠假單胞菌感染而死亡[13]，其余患者均于骨髓移植或免疫抑制治療后取得較好療效[1,10-12]。

本例患者發(fā)病前曾服用硝呋太爾，盡管硝呋太爾是臨床常用的相對安全的廣譜抗生素，LiverTox網(wǎng)站(www.livertox.nih.gov)未檢索到其致肝損傷的信息，但其同類藥物呋喃妥因是最常見的致DILI的藥物之一，且確有病例報道[19]提示硝呋太爾可致肝損傷。因此，遵循DILI診斷流程[16]，積極排除其他肝損傷原因后診斷為DILI，予停用肝損傷藥物同時行保肝治療。但患者于肝損傷發(fā)生后1個月，在肝功能明顯好轉(zhuǎn)后出現(xiàn)全血細(xì)胞減少。分析相關(guān)藥物因素，無硝呋太爾引起AA的報道，糖皮質(zhì)激素可刺激骨髓造血，而雙環(huán)醇用藥安全性好[20]，僅于藥品說明書中提及極個別患者出現(xiàn)PLT下降。分析其他全血細(xì)胞減少的疾?。菏紫?，患者無多樣化先天性畸形、色素沉著、趾指甲萎縮、口腔黏膜白斑、胰腺外分泌功能不全等表現(xiàn)，不考慮范可尼貧血、先天性角化不良、Shwachman-Diamond綜合征等先天性BMF；其次，患者一直無血紅蛋白尿、不明原因高熱、肝脾淋巴結(jié)腫大等癥狀，自身抗體陰性，骨髓檢查未見病態(tài)造血、淋巴瘤細(xì)胞浸潤，網(wǎng)狀纖維染色為0級，不考慮自身抗體介導(dǎo)的BMF、陣發(fā)性血紅蛋白尿、骨髓增生異常綜合征、白血病、淋巴瘤、骨髓纖維化等獲得性BMF。且患者與既往報道病例特點類似，于肝炎發(fā)生后1個月、肝炎恢復(fù)期出現(xiàn)AA，因此，考慮診斷為DILI后HAAA。

HAAA是肝炎的少見并發(fā)癥，目前相關(guān)的病例報道或研究多集中于血液內(nèi)科、肝病科或感染科，且缺乏基于肝病患者的大樣本對照研究。DILI后HAAA更為罕見。本病例的診治過程對臨床具有重要意義，警示臨床醫(yī)師應(yīng)加深對HAAA的學(xué)習(xí)與認(rèn)識，明晰DILI亦可導(dǎo)致HAAA，重視急性肝炎恢復(fù)期血常規(guī)的監(jiān)測，警惕HAAA的發(fā)生。