林淑芃

近年來，我國高尿酸血癥的發(fā)病率呈明顯上升和年輕化趨勢[1]，中國高尿酸血癥的總體患病率為13.3%，痛風為1.1%[2]，已成為繼糖尿病、高血壓、高脂血癥后的“第四高”。 由于我國臨床醫(yī)生和患者對高尿酸血癥和痛風的診斷、治療及預防可能存在一些認識盲區(qū)與誤區(qū)，出現(xiàn)了診療水平參差不齊、患者依從性差、轉(zhuǎn)歸不良等現(xiàn)狀，因此中華醫(yī)學會內(nèi)分泌學分會制定了《中國高尿酸血癥與痛風診療指南(2019)》(以下簡稱本指南)。 本文結(jié)合國內(nèi)外相關(guān)文獻、指南和共識對本指南進行解讀，為廣大基層臨床醫(yī)生提供參考。

一、《中國高尿酸血癥與痛風診療指南(2019)》制定的方法學特點

本指南的制定過程有以下3 個特點：(1)遵循國際通用GRADE 分級系統(tǒng)，采用臨床循證指南制訂方法和工作流程；(2)包括方法學、內(nèi)分泌科、腎臟病科、消化科、心血管內(nèi)科在內(nèi)的多學科專家參與；(3)采用問卷調(diào)查和專家組面對面會議討論的方式，篩選出針對高尿酸血癥與痛風的10 個臨床問題，形成了3 項總則和10 項推薦意見。

二、推薦總則

臨床中常有一些高尿酸血癥和痛風患者服用降尿酸藥物達標后即停藥、不再隨診復查的情況，患者和部分醫(yī)生對高尿酸血癥和痛風需要終身治療、可能導致的并發(fā)癥及危害并不十分了解，這些認識誤區(qū)和盲區(qū)導致我國高尿酸血癥和痛風的治療率、控制率不高。 因此本指南在總則中強調(diào)高尿酸血癥是一種慢性、全身性疾病，可導致多個靶器官的損傷，可能影響患者預后，與痛風、腎結(jié)石、慢性腎臟病、心腦血管疾病、糖尿病、高血壓密切相關(guān)[3]；強調(diào)了終身治療和監(jiān)測、預防并發(fā)癥的重要性，糾正了一些盲區(qū)和誤區(qū)，也是廣大基層醫(yī)生對患者進行宣教的重點，這部分內(nèi)容是既往指南未曾專門提及的。 本指南形成的3 條總則是所有高尿酸血癥和痛風患者均應遵循的治療原則，見表1。

三、高尿酸血癥與痛風的診斷標準及更新、治療時機、目標值及分型

本指南對高尿酸血癥和痛風的診斷標準依然沿用2016 年美國風濕病協(xié)會(ACR)/歐洲抗風濕病聯(lián)盟(EULAR)的標準[4]。 由于近年來痛風診斷技術(shù)的不斷進步，如高頻超聲[5]、雙能CT[6]等影像檢查手段的廣泛應用，發(fā)現(xiàn)無癥狀高尿酸血癥患者關(guān)節(jié)及周圍組織可出現(xiàn)尿酸鹽晶體沉積甚至骨侵蝕現(xiàn)象。 經(jīng)過專家小組討論，認為無癥狀高尿酸血癥和痛風是一個連續(xù)的病理過程，對無癥狀高尿酸血癥患者如影像學檢查發(fā)現(xiàn)尿酸鈉晶體沉積和(或)痛風性骨侵蝕，可診斷為亞臨床痛風，并啟動相應的治療。 本指南不僅首次提出亞臨床痛風的概念，還首次規(guī)范了難治性痛風的診斷標準。 本指南對高尿酸血癥和痛風的開始治療時機、控制目標值均給予了推薦，同時不建議將血尿酸長期控制在180 μmol/L 以下。 為方便廣大基層醫(yī)生對各個概念的認識，并掌握治療時機及治療目標，本文將主要內(nèi)容匯總于表2。

表1 《中國高尿酸血癥與痛風診療指南(2019)》推薦總則具體內(nèi)容

從診斷標準可以看出，從無癥狀高尿酸血癥→亞臨床痛風→痛風→難治性痛風是一個連續(xù)、逐漸進展的病理生理和臨床過程，早期發(fā)現(xiàn)、規(guī)范治療、長期監(jiān)測對于改善患者的預后非常重要。 對于非風濕免疫專業(yè)的內(nèi)科醫(yī)生、全科醫(yī)生、基層醫(yī)生而言，根據(jù)本指南?？蓽蚀_識別臨床表現(xiàn)典型的痛風患者，若根據(jù)臨床表現(xiàn)不足以診斷痛風，建議轉(zhuǎn)診至相應?？漆t(yī)生或上級醫(yī)院進一步確診。

對于高尿酸血癥的分型，本指南建議在無嘌呤或嚴格限制嘌呤飲食5 天后，檢測血尿酸和尿尿酸排泄情況，根據(jù)尿尿酸排泄率(UUE)和尿酸排泄分數(shù)(FEUA)綜合判定。 高尿酸血癥可分為排泄不良型、生成過多型、混合型和其他型，并作為選擇降尿酸藥物的依據(jù)。 具體分型標準見表3。

表3 高尿酸血癥的分型標準

四、高尿酸血癥和痛風患者降尿酸治療藥物的推薦

本指南推薦別嘌醇、非布司他或苯溴馬隆為痛風患者降尿酸治療的一線用藥(1B)，別嘌醇和苯溴馬隆為無癥狀高尿酸血癥患者降尿酸治療的一線用藥(1B)，單藥足量、足療程治療血尿酸仍未達標的患者可考慮聯(lián)合應用兩種不同作用機制的降尿酸藥物，不推薦尿酸氧化酶與其他降尿酸藥物聯(lián)用(1C)。 廣大基層醫(yī)生為腎功能不全患者選擇降尿酸藥物較為困難，本文結(jié)合《中國腎臟疾病高尿酸血癥診治的實踐指南(2017 版)》[7]和《中國慢性腎臟病患者合并高尿酸血癥診治專家共識》[8]的推薦意見，將我國各指南關(guān)于腎功能不全患者降尿酸藥物的推薦意見進行總結(jié)。

別嘌醇是黃嘌呤氧化酶抑制劑，尤其適用于尿酸生成過多型患者。 別嘌醇超敏反應的發(fā)生與HLA-B?5801 陽性存在明顯相關(guān)性，且漢族人群攜帶該基因型頻率為10% ～20%，因此國內(nèi)外指南對HLA-B?5801 陽性患者均不推薦使用別嘌醇，有條件的地區(qū)在首次服用別嘌醇前最好檢測HLA-B?5801。 建議從小劑量起始，并根據(jù)腎功能調(diào)整起始劑量、增量及最大劑量：初始劑量為每次50 ～100 mg，每日1 ～3次；2 ～3周后增至每日300 mg分 2 ～3 次服用。 腎功能下降如 eGFR ＜60ml·min-1·(1.73m2)-1時對別嘌醇的使用應減量，推薦劑量為50 ～100 mg/d，eGFR ＜15 ml·min-1·(1.73 m2)-1時應禁用別嘌呤。

表2 高尿酸血癥與痛風的診斷標準、治療時機及目標值

非布司他為特異性黃嘌呤氧化酶抑制劑，有較好的降尿酸效果，尤其適用于慢性腎功能不全的患者。 由于非布司他對我國人群的降尿酸效果較好，本指南推薦起始劑量為20 mg/d，如果2 ～4 周后患者血尿酸水平仍未達標，可增加20 mg/d，最大劑量為80 mg/d。 輕、中度腎功能不全[eGFR 為30 ～89 ml·min-1·(1.73 m2)-1]的患者無需調(diào)整劑量，已有多項研究證實非布司他對于CKD 4 期及以上患者的有效性及安全性較好，建議起始劑量為20 mg/d。

苯溴馬隆通過抑制腎近端小管尿酸鹽轉(zhuǎn)運蛋白1(URAT-1)抑制腎小管對尿酸的重吸收，以促進尿酸排泄，特別適用于腎尿酸排泄減少的高尿酸血癥和痛風患者。 對于有腎結(jié)石高危風險的患者不推薦使用，服用苯溴馬隆時應注意大量飲水及堿化尿液。 輕中度腎損傷或 eGFR ＞60 ml·min-1·(1.73 m2)-1的患者無需調(diào)整劑量，常用劑量為50 mg/d，最大劑量為100 mg/d。不推薦eGFR ＜30 ml·min-1·(1.73 m2)-1的患者及泌尿系尿酸結(jié)石患者使用。

五、痛風急性發(fā)作期的抗炎鎮(zhèn)痛治療

各國指南、共識對痛風急性發(fā)作的抗炎鎮(zhèn)痛治療推薦意見基本相似，推薦盡早使用小劑量秋水仙堿或非甾體抗炎藥(NSAID，足量、短療程)，對上述藥物不耐受、療效不佳或存在禁忌的患者推薦全身應用糖皮質(zhì)激素(1B)。 對于嚴重的急性痛風發(fā)作[疼痛視覺模擬評分法(VAS)評分≥7 分]、多關(guān)節(jié)炎或累及≥2 個大關(guān)節(jié)者，建議使用2 種或2 種以上鎮(zhèn)痛藥物治療[10]，包括秋水仙堿與NSAID、秋水仙堿與口服糖皮質(zhì)激素聯(lián)合使用及關(guān)節(jié)腔糖皮質(zhì)激素注射與其他任何形式的組合，由于NSAID 和全身糖皮質(zhì)激素均會增加消化道潰瘍的發(fā)生，本指南不建議二者聯(lián)用。 本指南建議難治性痛風患者可使用聚乙二醇重組尿酸酶制劑、白細胞介素(IL)-1 或腫瘤壞死因子(TNF)-α 拮抗劑進行治療，上述幾種藥物雖然在國內(nèi)還未上市，但基層醫(yī)生也需要了解。

秋水仙堿目前仍是痛風急性發(fā)作的一線用藥，建議首次劑量 1 mg，1 h 后追加 0.5 mg，12 h 后改為 0.5 mg 每日 1 次或每日2 次。 eGFR 在 30 ～ 50 ml·min-1·(1.73 m2) -1 時應減量使用，eGFR ＜30 ml·min-1·(1.73 m2)-1時應禁用。

NSAIDs 首選起效快、胃腸道不良反應少的藥物，老齡、腎功能不全、既往有消化道潰瘍、出血、穿孔的患者應慎用，GFR＜30 ml·min-1·(1.73 m2)-1時應禁用，建議使用選擇性環(huán)氧化酶2(COX-2)抑制劑。 應警惕藥物引起的腎損傷，注意充分水化，監(jiān)測患者腎功能。

糖皮質(zhì)激素在痛風急性發(fā)作期的鎮(zhèn)痛效果與NSAIDs 相似，但能更好地緩解關(guān)節(jié)活動痛。 為防止激素濫用及反復使用增加痛風石的發(fā)生率，專家組將糖皮質(zhì)激素推薦為二線鎮(zhèn)痛藥物，但對于慢性腎功能不全患者是一線用藥。 建議口服潑尼松30 ～ 35 mg/d，共 3 ～5 d。

六、高尿酸血癥與痛風患者有合并癥時相關(guān)藥物的選擇推薦

高尿酸血癥與痛風患者常合并有其他疾病，本指南根據(jù)近年來的循證醫(yī)學證據(jù)對有合并癥時相關(guān)藥物的選擇進行了推薦：(1)合并高血壓時，建議降壓藥物首選氯沙坦鉀和(或)鈣通道阻滯劑(2C)，不推薦噻嗪類和袢利尿劑等單獨用于降壓治療(1C)；(2)合并高三酰甘油血癥時，調(diào)脂藥物建議首選非諾貝特；(3)合并高膽固醇血癥時，調(diào)脂藥物建議首選阿托伐他汀鈣(2B)；(4)合并糖尿病時，建議優(yōu)先選擇兼有降尿酸作用的降糖藥物，次選不升高血尿酸的藥物(2C)。 目前已明確具有降尿酸作用的降糖藥物主要有α-糖苷酶抑制劑、胰島素增敏劑、二肽基肽酶4(DPP-4)抑制劑、鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白2(SGLT-2)抑制劑和二甲雙胍等。 胰島素可通過激活URAT1 促進腎近端小管對尿酸重吸收，導致血尿酸水平升高。

綜上所述，本指南與我國當前國情相結(jié)合，提出了一些新的觀點和推薦意見，尤其是3 項總則強調(diào)了終身治療和監(jiān)測、預防并發(fā)癥的重要性，提高了基礎醫(yī)生和患者對高尿酸血癥和痛風的認知。 部分臨床醫(yī)生關(guān)注的問題在本指南中因證據(jù)過少沒有提及，如尿酸正常痛風患者的治療、生殖期藥物的安全性、非布司他在無癥狀高尿酸血癥中的應用、痛風發(fā)作期降尿酸藥物的治療、痛風發(fā)作期的局部治療問題、痛風發(fā)作的預測指標及預防用藥選擇的依據(jù)等，這些問題也是該領(lǐng)域未來的研究方向。