劉 鵬， 劉 奎， 裴金宇， 王一休， 曹廣華， 李力元， 曹景玉

青島大學(xué)附屬醫(yī)院 a. 肝膽胰外科; b. 胸外科， 山東 青島 266003

1 病例資料

患者女性，46歲，因“左上腹痛伴全身體毛增長20 d”于2019年9月25日入本院?；颊哂?0 d前進(jìn)食油膩食物后出現(xiàn)左上腹痛，伴惡心，食欲減退，月經(jīng)量稀少。入院行消化系統(tǒng)超聲、CT(圖1)、肝臟特異性MR，提示肝左外葉異常信號影，考慮惡性腫瘤(膽管細(xì)胞癌可能性大)，病灶周圍、肝門及右側(cè)心膈角區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移可能。查體：全身體表體毛均較長，且濃密。泌乳素(PRL)3257.97 mIU/L，其余內(nèi)分泌檢查結(jié)果均未見明顯異常；血清腫瘤標(biāo)志物、甲狀腺功能、肝腎功能亦未見明顯異常?；颊哂?019年9月27日在全身麻醉下行“腹腔鏡下左半肝切除術(shù)+區(qū)域淋巴結(jié)清掃術(shù)”。術(shù)后病理報(bào)告：(左半肝)中-低分化膽管細(xì)胞癌伴壞死，侵及局部肝被膜；未累及肝斷端；神經(jīng)侵犯(+)；送檢肝門(1/1)、小網(wǎng)膜(1/2)淋巴結(jié)內(nèi)癌轉(zhuǎn)移(圖2)。免疫組化示腫瘤細(xì)胞：Hepatocyte(-)，GPC3(-)，CK19(+)，GS(-)，HSP70(+)，CK7(+)，CK20(-)，CDX-2(-)，Villin(+)，S100示神經(jīng)侵犯(+)，CD31、D2-40染色示間質(zhì)脈管內(nèi)癌栓(+)?；颊咝g(shù)后第1天復(fù)查PRL明顯降低，為484.84 mIU/L，術(shù)后第4天復(fù)查PRL降至223.71 mIU/L，行多學(xué)科聯(lián)合會(huì)診討論予以完善促腎上腺皮質(zhì)激素、皮質(zhì)醇及垂體MR等檢查，均未見異常，未發(fā)現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)及內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病，考慮其PRL增高為副腫瘤綜合征。術(shù)后第6天患者出院，腫瘤組織行基因檢測提示MDM2、FRS2、INHBA存在基因變異，無推薦靶向藥物，微衛(wèi)星不穩(wěn)定性檢測結(jié)果為穩(wěn)定?；颊咝g(shù)后1個(gè)月肝功能恢復(fù)后給予口服替吉奧治療。術(shù)后2個(gè)月患者復(fù)查B超未見復(fù)發(fā)，隨訪至今未見腫瘤復(fù)發(fā)。

2 討論

副腫瘤綜合征是指與原發(fā)腫瘤部位或其轉(zhuǎn)移灶和局部表現(xiàn)沒有直接關(guān)系的一系列癥狀和體征[1-2]。在所有惡性腫瘤患者中，副腫瘤綜合征的發(fā)生率可達(dá)40%[3]。高泌乳素血癥(hyperprolactinemia, HPRL)是外周血中PRL水平持續(xù)高于正常值的一種臨床狀態(tài)，而不是一種獨(dú)立的疾病。引起HPRL的原因主要包括下丘腦病變、垂體病變、系統(tǒng)性疾病、異位PRL分泌增多等[4]。

目前，國內(nèi)尚無血清PRL異常增高與肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌關(guān)聯(lián)的相關(guān)報(bào)道。本例患者PRL異常增高發(fā)生在腫瘤切除之前，腫瘤切除后PRL水平恢復(fù)正常，且甲狀腺功能、垂體MR均未見明顯異常，病理免疫組化未發(fā)現(xiàn)PRL相關(guān)的標(biāo)志物。近年來肝內(nèi)膽管癌以副腫瘤綜合征為首發(fā)癥狀者越來越多見[5]，并常被誤診為其他疾病，從而延誤了治療時(shí)機(jī)。根據(jù)副腫瘤綜合征的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]，考慮本例患者符合副腫瘤特征。Kim等[7]認(rèn)為副腫瘤綜合征通常與進(jìn)展期腫瘤相關(guān)，伴有副腫瘤綜合征的腫瘤更易發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。本例患者存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，導(dǎo)致腫瘤被控制的可能性大大降低，可能存在預(yù)后不良，但其癥狀和體征隨著腫瘤治療獲得了一定程度的改善，從而支持了副腫瘤綜合征的診斷。副腫瘤綜合征的誤診率較高。Kristensen等[8]通過對137例患者進(jìn)行回顧性分析發(fā)現(xiàn)，在疑診為副腫瘤綜合征的患者中， FDG-PET/CT有助于發(fā)現(xiàn)原發(fā)腫瘤，因此對于有條件的機(jī)構(gòu)可以嘗試開展。

副腫瘤綜合征是伴隨惡性腫瘤發(fā)生發(fā)展而出現(xiàn)的異常病征，故針對原發(fā)腫瘤的治療可以顯著改善副腫瘤綜合征的癥狀[9]，主要包括對原發(fā)腫瘤的手術(shù)切除及放化療。腫瘤切除后進(jìn)一步行免疫治療，對緩解癥狀亦有積極作用[10]。

綜上所述，肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌合并HPRL是一種罕見的副腫瘤綜合征，其起病隱匿，臨床表現(xiàn)復(fù)雜，容易誤診。加強(qiáng)對副腫瘤綜合征臨床表現(xiàn)的認(rèn)識(shí)，有助于診斷惡性腫瘤，從而盡快治療，以達(dá)到提高患者生活質(zhì)量的目的。