萬瑞平 劉志剛 葉星光 李小莉 吳燕玲 黃小霏

南方醫(yī)科大學附屬佛山婦幼保健院兒童康復科（廣東佛山 528000）

巨腦畸形（megalencephaly，MEG）是神經(jīng)增殖遷移異常所導致的腦實質(zhì)過度生長[1]。由于活體腦重量難以測量，因此一般通過測量頭部大小進行衡量。當頭圍超過同年齡、性別、種族人群的2個或以上標準差（SD），并排除由于腦積水、顱骨畸形等引起的頭圍增大時，則需要考慮MEG[2]。既往研究發(fā)現(xiàn)，多個基因突變可引起MEG。2012年先后有報道AKT3基因變異引起半側(cè)巨腦畸形（hemimegalencephaly，HMEG）和MEG伴多小腦回畸形（polymicrogyria，PMG）[3-4]。目前，國外已報道20余例AKT3基因相關(guān)MEG[1]，國內(nèi)尚未見相關(guān)報道。本文回顧分析1例MEG患兒的臨床資料，并結(jié)合相關(guān)文獻進行復習。

1 臨床資料

患兒，女，4月齡，因頭圍增大、豎頭不穩(wěn)就診?；純撼錾鷷r頭圍37 cm（+2SD～+3SD），呈進行性增大，至4月齡時增至45 cm（>3SD），豎頭不穩(wěn)，俯臥抬頭差，不會翻身，會吃手，不會主動取物，無嘔吐，無煩躁不安，無抽搐發(fā)作。患兒生后即因頭圍偏大入住新生兒科，行血常規(guī)、凝血功能、肝腎功能、電解質(zhì)、降鈣素原、C 反應蛋白、甲狀腺功能、血串聯(lián)質(zhì)譜、尿有機酸等檢測未見異常。TORCH病原檢測中CMV-IgG 3 414.50 AU/mL，余未見異常。尿巨細胞DNA<500 copies/mL。腦脊液生化、常規(guī)未見異常。頭顱B 超示側(cè)腦室增寬（左側(cè)腦室4.4 mm，右側(cè)腦室5.8 mm），第三、四腦室未見擴大。心臟B超示卵圓孔未閉（2.9 mm）。超聲檢查肝、膽、胰、脾、雙腎、膀胱、甲狀腺未見明顯異常。胸片示兩肺紋理增粗。眼底檢查雙眼未見視網(wǎng)膜病變。雙側(cè)腦干聽性反應正常。頭顱磁共振成像（MRI）示雙側(cè)側(cè)腦室稍增寬，腦實質(zhì)未見明確異常。診斷為側(cè)腦室增寬，予常規(guī)靜滴維生素K 預防出血，以及其他對癥支持處理，病情穩(wěn)定出院?；純合礕1P1，39+4周，剖宮產(chǎn)，出生體質(zhì)量3 120 g，出生頭圍37 cm，出生身長50 cm，無窒息史。父母體健，非近親結(jié)婚。母親懷孕早期有先兆流產(chǎn)，孕中期胎兒B 超示頭圍偏大，行無創(chuàng)DNA檢查示低風險，否認其他特殊情況。家族史無特殊。

體格檢查：神清，精神反應可，未見落日征；頭圍45 cm（>3SD），前囟5.0 cm×5.0 cm，前囟平軟，張力不高，前額、后枕部突出，五官無畸形，頭頂部可見5.0 cm×6.0 cm毛發(fā)缺損區(qū)；心肺腹無異常；外生殖器、脊柱、四肢無異常；四肢肌張力偏低，雙側(cè)膝反射正常，雙側(cè)巴氏征陰性，腦膜刺激征陰性。實驗室檢查：血生化、串聯(lián)質(zhì)譜、尿有機酸檢查均未見異常。Gesell發(fā)育量表測試示適應性71，大運動36，精細動作83，語言83，個人-社交71，總發(fā)育商69。頭顱MRI 示雙側(cè)大腦各葉皮層下白質(zhì)及雙側(cè)側(cè)腦室后角旁白質(zhì)可見散在多發(fā)小斑片狀稍長T1稍長T2信號影，病灶邊界欠清晰，考慮腦白質(zhì)髓鞘發(fā)育未成熟；T 1 WI 示雙側(cè)大腦半球腦白質(zhì)量偏少，皮層信號相對未見異常；雙側(cè)側(cè)腦室稍擴大，中線結(jié)構(gòu)局部向左偏移；腦部血管成像未見明顯異常（圖1）。腦電圖示正常嬰兒腦電圖。染色體核型分析未見異常。

圖1 患兒頭顱MRI 表現(xiàn)

因患兒病因診斷不明，予行遺傳學檢查。經(jīng)家長知情同意，采集患兒及其父母外周靜脈血提取DNA進行全外顯子測序，結(jié)果檢測到患兒AKT 3基因存在c.1393C>T（p.Arg465Trp）雜合變異，其父母未攜帶該變異。通過拷貝數(shù)和SNP分析，未檢測到與臨床表現(xiàn)可能相關(guān)的拷貝數(shù)變異。經(jīng)Sanger測序驗證明確該變異（圖2）。該變異已在國外多個MEG患者中被報道過。根據(jù)美國ACMG變異分類指南，考慮該變異為“2類-可能致病”。結(jié)合患兒臨床特征、實驗室檢查和基因檢測結(jié)果等，診斷為AKT3基因相關(guān)MEG。隨訪至9月齡，患兒頭圍49 cm（>3SD），豎頭尚穩(wěn)，會翻身，獨坐不穩(wěn)，不會爬行，雙手精細活動欠佳，不會拇食指捏物。

圖2 患兒及其父母AKT3 基因測序結(jié)果

2 討論

MEG 是由于神經(jīng)增殖遷移過程中腦部生長發(fā)育異常所導致，表現(xiàn)為早發(fā)性、進行性腦實質(zhì)過度生長[1]。1986 年DeMyer 首先提出了MEG 的經(jīng)典定義，即腦部的體積和重量超過同年齡、性別、種族人群平均腦部體積和重量2 SD[2]。由于活體腦重量難以測量，因此一般情況下可以測量頭部大小進行替代。然而頭圍并不能完美地反映腦實質(zhì)的體積和重量，因為多種其他因素可以影響頭圍，如腦積水、蛛網(wǎng)膜囊腫、硬膜下血腫、顱骨生長過度等導致的巨顱畸形（macrocephaly）[1]，因此在臨床工作中應該注意區(qū)分MEG與巨顱畸形。本例患兒無顱內(nèi)壓升高表現(xiàn)，無明顯特征性面容和肢體畸形，頭顱影像學未發(fā)現(xiàn)腫物占位和囊性結(jié)構(gòu)，而且腦積水的程度輕微，并不是頭圍增大的根本原因，考慮患兒為MEG。

MEG可見于多個基因突變相關(guān)的遺傳綜合征/非綜合征，如巨腦-毛細血管畸形綜合征、Pretzel 綜合征、代謝障礙性巨腦癥等[5]。2012 年先后報道AKT 3基因突變可引起HMEG 和MEG 伴PMG[3-4]。次年發(fā)現(xiàn)，染色體1 q 43 q 44 重復突變（包含AKT 3基因）患者也存在MEG、發(fā)育遲緩等表現(xiàn)[6]。隨后，多個學者陸續(xù)報道在MEG患者中發(fā)現(xiàn)AKT3基因變異[7-10]。至2019年初至少在25例MEG患者中發(fā)現(xiàn)AKT3基因10個變異位點，全部為錯義變異，其中p.Glu 17 Lys 出現(xiàn)在體細胞嵌合變異的5例患者中，而p.Asn229Ser、p.Arg465Trp分別在4例、7例種系細胞變異的患者中反復出現(xiàn)，可能為MEG的熱點突變（表1）[1,10]。本例患兒的c.1393C>T（p.Arg465Trp）變異已在上述患者中被報道過。

AKT3基因位于1q43-q44，其編碼的AKT3蛋白在全身廣泛表達，特別在腦組織中高度表達。AKT 3蛋白是AKT家族成員之一，屬于絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶。AKT激酶是PI3K-AKT-MTOR通路中最重要的分子之一，該通路在維持合成代謝和分解代謝的平衡中起關(guān)鍵作用[11]，同時還在細胞生長、增殖、分化等多個細胞過程中起調(diào)節(jié)作用[12]。該通路的異常激活是導致腦部過度生長的重要原因。研究顯示，Akt3雜合變異（p.Asp219Val）小鼠的AKT3激酶活性升高，并出現(xiàn)驚厥和腦部過度生長的表現(xiàn)[13]。研究顯示，AKT3雜合變異（p.Arg465Trp）患者存在MEG，而且從其外周血提取誘導建立的類淋巴母細胞系中S6蛋白表達增多、4E-BP1磷酸化水平升高，提示AKT3基因功能增強突變引起AKT 3 激酶活性升高可能是導致MEG的發(fā)病機制[3]。

AKT3基因相關(guān)MEG的臨床表型十分復雜，可能涉及一系列發(fā)育障礙譜[10]，但目前對MEG 的臨床表型譜研究仍相當有限。研究者根據(jù)已報道的25 例患者的基因型及臨床表型將MEG分為3組：①由種系細胞變異所致的非綜合征型MEG，患者智力障礙程度相對較輕，大部分為輕度障礙，少部分可伴癲癇、孤獨癥和毛細血管畸形；②也由種系細胞變異引起，患者除MEG外，還存在PMG，屬于巨腦-多小腦回-多指/趾畸形-腦積水綜合征（megalencephaly polymicrogyria polydactyly hydrocephalus syndrome，MPPH），患者智力障礙程度較嚴重，一般為中重度障礙，部分患者也可伴癲癇、孤獨癥、毛細血管畸形、側(cè)腦室旁結(jié)節(jié)、腦積水、低血糖發(fā)作等；③由體細胞嵌合變異所致的HMEG 或局灶性皮層發(fā)育不良（focal cortical dysplasia，F(xiàn)CD），患者均伴難治性癲癇和不同程度的智力障礙，部分伴毛細血管畸形（表1）[1]。本例患兒為種系細胞變異，存在MEG 和輕度發(fā)育遲緩，頭顱MRI未見明顯PMG表現(xiàn)，考慮屬于①的可能性大，但患兒年齡尚小，仍需要進一步隨訪。值得注意的是，部分患者除MEG 外缺乏其他特征性表現(xiàn)，因此對于存在MEG 的發(fā)育遲緩患者應考慮到該病，必要時行基因檢測進一步明確。

目前對于AKT3基因相關(guān)MEG尚無特異性治療，主要是針對各種合并癥的治療。如梗阻性腦積水患者采取外科手術(shù)治療；癲癇患者除了需要長期服用抗癲癇藥物之外，對于難治性癲癇（特別是HMEG和FCD）患者進行外科手術(shù)切除病灶的療效明確；發(fā)育遲緩患者可進行運動訓練、手功能訓練和語言訓練等。同時，應定期隨訪監(jiān)測腦積水、神經(jīng)心理發(fā)育等情況。鑒于目前對該病的臨床和分子研究仍相當有限，有待進行更加深入的研究進一步揭示基因型和表型的關(guān)系以及發(fā)病機制，為患者提供有效的治療方法。

表1 已報道的25例AKT3基因相關(guān)MEG患者基因型及表型的關(guān)系