張鳳娟 徐海燕

山東第一醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院小兒內(nèi)科（山東濟(jì)南 250014）

M?bius綜合征（M?bius syndrome，MBS）最早分別由von Graefe和M?bius在1880和1888年報(bào)道，之后其定義被不斷擴(kuò)展。2007年在貝塞斯達(dá)每年兩次的MBS基金會(huì)研究會(huì)議上，臨床醫(yī)師及研究人員將MBS定義為：先天性，單側(cè)或雙側(cè)，非進(jìn)展性的面部癱瘓及眼部外展受限[1]。MBS的診斷目前仍完全基于臨床表現(xiàn)，近期有研究開(kāi)始證實(shí)致病基因突變[2]。文獻(xiàn)報(bào)道提示其預(yù)后多樣[3-4]，除畸形外科矯治外，特別強(qiáng)調(diào)對(duì)患者實(shí)施綜合康復(fù)治療，包括運(yùn)動(dòng)、認(rèn)知、心理等多方面的功能康復(fù)[5]。很多兒科醫(yī)師不了解MBS，雖然新生兒期即存在異常，但患兒往往輾轉(zhuǎn)多個(gè)科室而不能確診，不能早期診斷并干預(yù)，從而影響預(yù)后。在對(duì)1981年1月－2018年3月公開(kāi)發(fā)表的MBS中文文獻(xiàn)的分析中發(fā)現(xiàn)，43例患兒大多數(shù)就診于眼科及口腔科，確診年齡絕大多數(shù)在新生兒期后，最大確診年齡41歲，部分病例在口腔科、眼科、骨科及中醫(yī)科進(jìn)行局部整形改善治療，無(wú)死亡病例[6]。國(guó)內(nèi)對(duì)MBS的研究報(bào)道不多，新生兒MBS研究報(bào)道更少[7-9]?，F(xiàn)報(bào)道1例MBS新生兒病例。

1 臨床資料

患兒，女，因發(fā)現(xiàn)哭時(shí)口角歪斜收入山東第一醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院新生兒科。G2P2，胎齡39+5周，胎膜早破9小時(shí)，經(jīng)陰道娩出，出生體質(zhì)量3.03 kg。無(wú)宮內(nèi)窘迫，胎盤(pán)、臍帶均無(wú)異常，羊水過(guò)多、清。生后置輻射暖臺(tái)，清理呼吸道，刺激足底，Apgar評(píng)分1分鐘9分（膚色減1分），5、10分鐘均為9分（呼吸減1分）。生后發(fā)現(xiàn)患兒哭時(shí)口角歪斜，哭聲低啞，抽泣樣呼吸，喉喘鳴明顯。父母體健，非近親婚配。母孕期行口服葡萄糖耐量試驗(yàn)、胎兒超聲心動(dòng)圖無(wú)異常；胎兒B 超示膽囊未顯示，羊水多。孕期未規(guī)范產(chǎn)檢，未行胎兒頸項(xiàng)透明層檢查、甲狀腺功能檢測(cè)、唐氏篩查?；純耗赣H否認(rèn)高血壓、糖尿病、甲狀腺功能異常、孕期發(fā)熱、放射線接觸及孕期用藥等病史。有一姐姐，2 歲，體健。否認(rèn)有家族遺傳代謝性疾病史。入院體檢：體溫36.0 ℃，心率140次/min，呼吸49次/min，血氧飽和度90%；神志清，刺激反應(yīng)稍差，哭聲低??；皮膚略顯蒼白，無(wú)花紋，毛細(xì)血管再充盈時(shí)間<2 s；頭顱外形無(wú)異常，前囟約1.0 cm×1.0 cm，平坦，張力不高；左側(cè)眼瞼閉合不全，左側(cè)眼球向內(nèi)側(cè)斜視，雙眼對(duì)光反射未引出；耳廓及外耳道外觀無(wú)異常；鼻外觀無(wú)畸形，左側(cè)鼻唇溝消失；口唇較紅潤(rùn)，張口偏小，伸舌右偏，懸雍垂偏小；下頜偏?。活i軟，胸廓對(duì)稱(chēng)無(wú)畸形，雙肺呼吸音粗，未聞及啰音，可聞及喉部傳導(dǎo)音；心腹無(wú)陽(yáng)性體征；脊柱、四肢無(wú)畸形；四肢肌張力偏低；握持反射減弱，吸吮、覓食及擁抱反射均未引出?？焖傺菧y(cè)定2.8 mmol/L。

入院后予心電監(jiān)護(hù)監(jiān)測(cè)生命體征，吸氣喉鳴及喉中痰鳴明顯，有氧合下降及呼吸暫停發(fā)作，予鼻導(dǎo)管吸氧、足底刺激、側(cè)臥位、吸痰等處理，2 次予復(fù)蘇氣囊面罩正壓通氣緩解。2 次血?dú)夥治鍪緋H 值7.25～7.26，二氧化碳分壓51～54 mmHg，輕度呼吸性酸中毒。自主活動(dòng)少，開(kāi)奶后無(wú)吸吮及吞咽動(dòng)作，予鼻飼喂養(yǎng)。動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)血常規(guī)、C 反應(yīng)蛋白及降鈣素原無(wú)異常。尿便常規(guī)、肝功能、腎功能、心肌酶、電解質(zhì)、血糖、TORCH、乙肝病毒、丙肝病毒、梅毒及艾滋病病毒檢測(cè)均無(wú)異常。胸腹部X線檢查無(wú)明顯異常。頭顱超聲、超聲心動(dòng)圖、肝膽胰脾腎及腎上腺超聲無(wú)異常。顱腦MRI平掃及彌散加權(quán)成像掃描未見(jiàn)明顯異常。振幅整合腦電圖示背景連續(xù)-不連續(xù)交替，左側(cè)為著，左側(cè)睡眠覺(jué)醒周期輕微可見(jiàn)，右側(cè)較明顯，未見(jiàn)驚厥發(fā)作。聽(tīng)覺(jué)腦干誘發(fā)電位示右側(cè)BAEP各波潛伏期未見(jiàn)異常，左側(cè)BAEP各波未引出。眼科會(huì)診：左眼瞼閉合不全，開(kāi)瞼器開(kāi)瞼后，雙眼向鼻上方凝視，改變頭位，眼位無(wú)變化；雙眼復(fù)方托吡卡胺眼藥水散瞳，RetCam III 廣角眼底照相檢查雙眼底未見(jiàn)明顯異常。耳鼻喉科會(huì)診：便攜式電子喉鏡經(jīng)口腔示會(huì)厭無(wú)明顯塌陷，雙劈裂區(qū)略水腫，喉入口通暢度可，雙聲帶活動(dòng)正常，聲門(mén)下區(qū)無(wú)明顯狹窄，閉合口腔經(jīng)鼻通暢呼吸可。全外顯子檢測(cè)未發(fā)現(xiàn)可以解釋患者表型的致病或疑似致病變異，但檢測(cè)出AGRN基因變異，c.3709 G>T 及c.5501 C>T 變異位點(diǎn)，經(jīng)Sanger 驗(yàn)證，通過(guò)常染色體隱性遺傳的方式分別遺傳自其母親及父親，形成復(fù)合雜合子（圖1）。出生第8天，家長(zhǎng)拒絕繼續(xù)檢查治療，自動(dòng)出院后當(dāng)日死亡。

2 討論

圖1 患兒及其父母基因測(cè)序圖

MBS是一種罕見(jiàn)疾病，大部分是雙側(cè)受累，非對(duì)稱(chēng)型少見(jiàn)。有病例分析提到8%存在單側(cè)面部癱瘓，3%存在單側(cè)外展神經(jīng)麻痹[10]。本例患兒存在左側(cè)面部癱瘓及左眼外展不能，非進(jìn)展性，可診斷單側(cè)MBS。

MBS 除第7 和6 顱神經(jīng)麻痹外，可存在其他顱神經(jīng)受累、發(fā)育異?；蚓C合征。研究發(fā)現(xiàn)，MBS 患兒存在第3～5、8～12 顱神經(jīng)受累，Pierre Robin 綜合征及Poland綜合征，還有畸形足、骨骼異常、聽(tīng)力喪失、肌病表現(xiàn)及智力障礙等[3]。國(guó)內(nèi)病例分析發(fā)現(xiàn)，存在第3、8～10、12顱神經(jīng)受累，手指（足趾）異常、胸廓及胸肌異常、頜面口腔牙齒畸形、足內(nèi)翻、智力障礙、肌病和肌肉萎縮、癲癇[6]。本例患兒除左側(cè)面神經(jīng)及外展神經(jīng)麻痹表現(xiàn)外，雙側(cè)瞳孔對(duì)光反射未能引出，改變頭位雙眼眼位無(wú)變化，提示第3、4顱神經(jīng)受累；聽(tīng)覺(jué)腦干誘發(fā)電位左側(cè)BAEP各波未引出，提示聽(tīng)神經(jīng)受累；伸舌右偏、哭聲低啞、無(wú)吞咽動(dòng)作，提示第9、10、12顱神經(jīng)受累。下頜及懸雍垂偏小，未發(fā)現(xiàn)骨骼及四肢畸形。吸氣喉鳴，呼吸暫停，血?dú)夥治鎏崾镜屯?；自主活?dòng)少，四肢肌張力偏低，原始反射減弱或不能引出；振幅腦電圖異常，均提示存在先天性神經(jīng)肌肉功能障礙。

MBS病因仍不明確，涉及一組異源性疾病，包括遺傳性腦干發(fā)育不良、血管性胎兒損傷和/或致畸物質(zhì)的暴露[10]。有報(bào)道1例MBS存在單側(cè)第5、7、9、10及12顱神經(jīng)麻痹，MRI顯示單側(cè)腦干發(fā)育不全，提示曾發(fā)生胎兒血管危象[11]。本例患兒多發(fā)顱神經(jīng)受累，雖孕前及孕期無(wú)異常情況，頭顱MRI平掃無(wú)陽(yáng)性發(fā)現(xiàn)，仍考慮存在宮內(nèi)血管性顱腦損傷可能。

大多數(shù)MBS 為散發(fā)病例，有報(bào)道以常染色體顯性或隱性、X連鎖隱性遺傳為遺傳特征的家族性病例。AGRN基因變異可導(dǎo)致先天性肌無(wú)力綜合征8 型，常染色體隱性遺傳，其新生兒亞型于新生兒期發(fā)病，可出現(xiàn)呼吸功能不全伴急性呼吸暫停和發(fā)紺、喂養(yǎng)困難、眼瞼下垂和全身肌肉無(wú)力等，嬰兒期喘鳴是一個(gè)重要征兆。本例患兒全外顯子檢測(cè)未發(fā)現(xiàn)可以解釋MBS的基因變異，檢測(cè)出的AGRN基因變異可解釋自主活動(dòng)少、肌張力低、呼吸暫停發(fā)作及發(fā)紺、喂養(yǎng)困難、吸氣喉鳴等表現(xiàn)。

一項(xiàng)48例MBS研究中，1例因缺乏呼吸中樞驅(qū)動(dòng)而死亡，47例有發(fā)育遲緩，經(jīng)康復(fù)治療，最終在5歲時(shí)達(dá)到平均水平[3]。另1項(xiàng)10例患兒研究中，3例分別因進(jìn)食窒息、吸入性肺炎、睡眠猝死而死亡[4]。國(guó)內(nèi)對(duì)4例MBS患兒進(jìn)行了長(zhǎng)期隨訪，幼兒期均不同程度發(fā)育遲滯，最終認(rèn)知及體格發(fā)育基本同正常同齡兒[12]。本例患兒死亡原因考慮窒息，分析為吞咽能力差導(dǎo)致口腔分泌物阻塞氣道或誤吸、呼吸暫停發(fā)作、呼吸中樞驅(qū)動(dòng)障礙等多因素導(dǎo)致。

綜上所述，本例患兒診斷單側(cè)MBS合并先天性肌無(wú)力綜合征，因家長(zhǎng)拒絕繼續(xù)診療，未能進(jìn)一步完善神經(jīng)肌電圖、重點(diǎn)基因檢測(cè)，無(wú)法評(píng)估預(yù)后。新生兒如果存在單側(cè)或雙側(cè)面部癱瘓及外展障礙，需考慮到MBS，詳細(xì)采集病史、查體并動(dòng)態(tài)觀察，注意是否存在其他發(fā)育異?；蚓C合征。雖然基因檢測(cè)目前不作為確診MBS的手段，仍建議積極送檢，有助患兒疾病的全面評(píng)估及家系遺傳咨詢(xún)。